182960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású cefem-karbonsav-száramzékok előállítására
1 182 960 2 készíthetjük, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy egy anyagcsere szempontjából labilis észtert megfelelő savval reagáltatunk. Amennyiben az (I) általános képletű vegyület valamelyik képviselőjét izomerelegy alakjában kapjuk, a szin-izomert például hagyományos módszerekkel, így kristályosítással vagy kromatográfiás úton különítjük el. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyületek szabad sav, savhalogenidek és a megfelelő savanhidridek szin-izomer formában vagy szin-izomerek és megfelelő anti-izomerek elegyeiként kerülnek felhasználásra, de ezeknek az elegyekrtek előnyösen legalább 90%-a szin-izomer. A (III) általános képletű savakat (abban az esetben, ha Ra és Rb szubsztituensek azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, nem alkotnak ciklopropilidéncsoportot) úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik és R6 egy karboxil-csoportot blokkoló csoportot képvisel, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Ra, Rb és R2 jelentése a fenti és T halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom; szulfát vagy szulfonát, így tozilát, éterezünk és ezt követően a karboxilcsoportot védő R6 csoportot eltávolítjuk. Az izomerek szétválasztását az éterezés előtt vagy után végezhetjük. Az éterezést általában valamely bázis, például káliumkarbonát vagy nátriumhidrid jelenlétében, és előnyösen szerves oldószerben, például dimetilszulfoxidban, valamely ciklusos éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy egy N,N-diszubsztituált amidban, így dimetilformamidban vitelezzük ki. Ilyen körülmények között' az oxiimino-csoport konfigurációja lényegében változatlan marad az éterezési reakció folyamán. A reakciót valamely bázis jelenlétében vitelezhetjük ki, ha a (VI) általános képletű vegyület savaddíciós sóját használjuk. A bázist elegendő mennyiségben kell használni alihoz, hogy gyorsan semlegesítse a szóban forgó savat. (III) általános képletű savakat úgy is előállíthatunk, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R ’ és R6 jelentése a fentiekkel egyezik, egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ra, Rb és R2 jelentése a fentiekkel egyezik, ezt követően a karboxilcsoportot védő R6 csoportot eltávolítjuk és szükség esetén a szin- és anti-ízomereket szétválasztjuk. Ez utóbb említett reakció különösen olyan (III) általános képletű savak előállításánál alkalmazható, ahol Ra és Rb azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy ciklopropilidén-csoportot alkot. Ebben az esetben a vonatkozó (IX) általános képletű vegyületet hagyományos módon, például a 866.422 számú belga szabadalomban a terc-butil-l -amino-oxiciklopropán-karboxüátra megadott módon készíthetjük. A (III) általános képletű savakat a megfelelő savhalogenidekké, savanhidridekké és savaddíciós sókká alakíthatjuk hagyományos módszerekkel, például az előzőekben leírt módon. Abban az esetben, ha a (IV) általános képletben X halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, a cef-3-em kiindulási vegyületeket hagyományos módon, például egy 7(3-védett-amino-3-metilcef-3-em4-karbonsavészter-lj3-oxid halogénezésével, a 7/3-védőcsopprt eltávolításával, a keletkező 7j3-amino-vegyület acilezésével a kívánt 7ß-acilamido-csoport kialakítása érdekében, például az a) eljárásváltozattal analóg módon, ezt követően pedig utolsó lépésként az lß-oxid-csoport redukálásával állítjuk elő. Ezt az előállításmódot ismertetik az 1,326.531 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A megfelelő cef-2-em-vegyületeket a 6,902.013 számú közzétett holland szabadalmi bejelentésben leírt módon készíthetjük, mégpedig valamely 3-metilcef-2-em-vegyületet N-brómszukcinimiddel reagáltatunk megfelelő 3-brómetilcef-2- em-vegyület előállítása érdekében. Olyan (IV) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol X acetoxi-csoport, például úgy állíthatunk elő, hogy 7-aminocefem-karbonsavat acilezünk, mégpedig az a) eljárásváltozatban megadott módon. Olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol X az aciloxi-csoporttól eltérő más csoportot képvisel, úgy készíthetünk, hogy a megfelelő 3-hidroximetil-vegyületeket, amelyeket a megfelelő 3-acetoximetil-vegyületek hidrolízisével állíthatunk elő, acilezzük, például az 1,474.519 és az 1,531.212 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett módon. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat hagyományos módon is előállíthatjuk, például a megfelelő 3- aciloximetil- vagy 3-halogénmetil-vegyület nukleofil kiszorításával, amelyhez a megfelelő nukleofilt használjuk. Ilyen módszert az 1,012.943 és az 1,241.657 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások ismertetnek. A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállításának egy további módszere abban áll, hogy valamely megfelelő védett 7/3-amino-vegyületről eltávolítjuk a védőcsoportot hagyományos módon, például PC15 -tel. Egy új (II) képletű vegyület a 7-amíno-3-[(l-metilpiridinium-4- il)tiometil]cef-3-em-4-karboxilát. A fenti átalakítások némelyikénél szükség lehet arra, hogy a kérdéses vegyület molekulájában néhány érzékeny csoportot megvédjünk a nem kívánt mellékreakcióktól. így például az előzőekben említett reakciófolyamatok némelyike során szükség lehet az aminotiazolilrész NH2 csoportjának a megvédésére, például tritilezéssel, acilezéssel (például klóracetilezéssel), protonizálással és más hagyományos módszerekkel. A védőcsoportot ezután hagyományos módon eltávolíthatjuk, mimellett az előállítandó vegyület nem károsodik. A tritil-csoport esetében adott esetben halogénezett karbonsavat, például ecetsavat, hangyasavat, klórecetsavat vagy trifluorecetsavat vagy valamely ásványi savat, például sósavat, vagy ilyen savakból készített elegyet használunk, előnyösen valamely protonos oldószer, így víz jelenlétében, vagy klóracetil-csoport esetében tiokarbamiddal való kezelést alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál vagy a szükséges kiindulási anyagok készítésénél használt karboxilcsoportot védő csoportok olyan szükséges csoportok, amelyek könnyen lehasíthatók a reakciófolyamat megfelelő állapotában, így kényelmesen az utolsó lépésben. Bizonyos esetekben hasznos lehet nem-toxikus, anyagcsere szempontjából labilis, karboxil-csoportot blokkoló csoportok, így aciloximetil- vagy -etil-csoportok (például acetóximetil- vagy -etil- vagy pivaloiloximetil-csoportok) használata és ezeknek a fenntartása a végtermékben megfelelő (I) képletű észter-származékok előállítása érdekében. Alkalmas karboxil-csoportot blokkoló csoportok jól ismertek a szakterületen, amelyek egy csoportját az 1,399.086 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. Alkalmas karboxil-csoportot blokkoló csoportok az aril-rövidszénláncú-alkoxikarbonil-csoportok, így a 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
