182960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású cefem-karbonsav-száramzékok előállítására
1 182 960 2 B példa - Injekció emlősöknek (állatgyógyászat) Összetétel (6R, 7R) - 7 - [(Z) - 2- aminotiazol-4- il) - 2-(2-karb oxiprop-2 - -oxi-imino)-acetamido]-3-(l-metilpiridinium-4-il)-tiometilcef-3-em-4-karboxilát-mononátriumsó 200 mg poliszorbát 60 3,0 s/tf% ] fehér méhviasz 6,0 s/tf% 5,0 g-ra Arachis olaj 91,0 s/tf%. • Módszer Az utolsó három alkotót 150 °C-on együtt melegítjük egy óra hosszat és utána keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük. A megőrölt steril antibiotikus hatású anyagot aszeptikus körülmények között hozzáadjuk a vivőanyaghoz és nagy fordulatszámú keverővei tisztítjuk. A terméket aszeptikus körülmények között steril műanyag fecskendőkbe töltjük, mindegyikhez 5,00 g mennyiséget használunk. C példa - Száraz por injekcióhoz Ampulla ( 6 R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-karboxiciklobut-l-oxiimino)-acetamido]-3-(l-metilpiridinium-4-il)tiometilcef-3-em-4-karboxilát 500 mg meglumin 161 mg Módszer Az antibiotikus hatású cefem-karbonsavat megluminnal összekeverjük és üvegampullába töltjük. Az ampulla fejrészét nitrogénnel tisztítjuk és kombinált zárral lezárjuk. Felhasználáshoz a térméket 2 ml víz hozzáadásával oldjuk injekciók céljából. D példa — Száraz por injekcióhoz Sterü (6R,7 R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ii)-2-( 1 -karbo-xiciklobut-l-oxiimino)-acetamido]-3-(l-metilpiridium-4-il)-tiometilcef-3-em-4-karboxilát-mononátriumsót üvegampullákba töltünk úgy, hogy mindegyik ampulla 1,00 g antibiotikus savval egyenértékű anyagot tartalmazzon. A betöltést aszeptikus körülmények között steril nitrogénpaplan alatt végezzük. Az ampullák lezárására gumitárcsát vagy dugót használunk, amelyet alumínium zárral tartunk a helyén, így megakadályozzuk a mikroorganizmusok bejutását és a gázcserét. A terméket vízben vagy más alkalmas steril vivőanyagban oldjuk injekciókészítés céljából röviddel a felhasználás előtt. A Poliszorbát 60 egy polietilénszorbitán-monosztearát 20 etilénoxidegység-tartalommal, a meglumin pedig N-metilglukamin BP. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékok nem-toxikus sóik előállítására, ahol Ra és Rb egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és mindkettő 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy Ra és Rb a közbezárt szénatommal együtt egy 3—7 szénatomos cikloalkilidén-csoportot alkotnak, és Y egy C-atömön keresztül kapcsolódó 5 vagy 6 tagú, legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képvisel, amely 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Y egy C-atomon keresztül kapcsolódó 5 vagy 6 tagú, legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képvisel, amely 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, B jelentése —S vagy — S -* O, R1 hidrogénatom vagy egy karboxilcsoportot blokkoló csoport, és a szaggatott vonalú kötés a 2-es, 3-as és a 4-es helyzetekben azt mutatja, hogy a vegyület egy cef-2-em- vagy' cef-3-em-vegyület — vagy egy sóját vagy egy N-szilil-származékát vagy egy a 4-es helyzetben — ahol Y egy kvaterner nitrogénatomot tartalmaz — egy —COÖ“ csoporttal rendelkező megfelelő vegyületét, egy (III) általános képletű savval — ahol Ra és Rb egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és mindkettő 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy Ra és Rb a közbezárt szénatommal együtt egy 3—7 szénatomos cikloalkilidéncsoportot alkotnak; R2 egy karboxilcsoportot blokkoló csoport; és R3 amino- vagy védett aminocsoport — vagy ennek megfelelő acilező szerrel acilezünk; vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol Ra és Rb egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és mindkettő 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy Ra és Rb a közbezárt szénatommal együtt egy 3—7 szénatomos cikloalkilidén-csoportot alkotnak, R3 amino- vagy védett aminocsoport, B jelentése = S vagy = S -*■ 0; és a szaggatott vonal jelentése a 2-es, 3-as és a 4-es helyzetekben azt mutatja, hogy a vegyület egy cef-2-em- vagy cef-3-em-vegyület, R4 és R4a egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy karboxilcsoportot blokkoló csoportot jelent; és X egy nukleofil csoport helyettesíthető maradéka — vagy egy sóját egy, a 3-as helyzetben -CH2 SY képletű csoport — ahol Y jelentése egy C-atomon keresztül kapcsolódó 5 vagy 6 tagú, legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve - kialakítására alkalmas kén tartalmú nukleofil vegyülettel reagáltatunk; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése kvaterner nitrogénatomján Ci_4-alkilcsoporttal helyettesített heterociklusos gyűrű, valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol Ra és Rb egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és mindkettő 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy' Ra és Rb a közbezárt szénatommal együtt egy 3—7 szénatomos cikloalkilidén-csoportot alkotnak, R3 aminovagy védett aminocsoport, B jelentése = S vagy = S -> 0; és a szaggatott vonal jelentése a 2-es, 3-as és a 4-es helyzetekben azt mutatja, hogy a vegyület egy cef-2-em- vagy cef-3-em-vegyület, R4 és R4 a ebben az esetben karboxilcsoportot blokkoló csoport; és Y1 egy C-atomon keresztül kapcsolódó, tercier nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrű - Ci _4-alkilező szerrel reagáltatva C1 _4-alkil-csoportot viszünk be helyettesítőként az Y1 csoport heterociklusos gyűrűjében lévő tercier nitrogénatomra, ezután szükséges és/vagy kívánt esetben a következő reakciók bármelyikét megfelelő sorrendben elvégezzük: 1. egy A2-izomert a kívánt A3-izomerré alakítunk, 2. egy olyan vegyületet, amelyben B jelentése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
