182959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-detia-1-oxa-3-cefem származékok előállítására
1 182 959 2 IR (nujol): 3280,3100, 1770,1720,1695,1650 cm"1. 52. 7/3-[2-(2-Amino-tiazol4-il)-acetamido]-oxa-detia-3- -cefem4-karbonsav. IR (nujol): 3540, 3480, 3250, 3050, 1770, 1660 cm"1. 17. példa Anizolt (950 mg) adunk benzil-7/3-fenoxi-acetamidol-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (370 mg) metilén-kloriddal (20 ml) készült oldatához. Jeges hűtés közben nitro-metánban (5 ml) oldott alumínium-kioridot (5 80 mg) cseppentetünk hozzá és a keveréket jeges hűtés közben 30 percig és környezeti hőmérsékleten 105 percig keverjük. A rekciókeverékhez etil-acetátot (100 ml) adunk, a keveréket hideg 5%-os sósavoldattal (20 ml) mossuk, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (20 ml és 10 ml) extraháljuk. A kivonatokat 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk és etilacetáttal (50 ml) extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kevés etil-acetátból kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtve és dietil-éterrel mosva 7|3-fenoxi-acetamido-loxa-detia-3-cefem-4-karbonsavat (190 mg) kapunk; olvadáspont 174-176 °C. IR (nujol): 3400,3200-2400,1800, 1740,1660 cm'1. NMR (DMSO-de, 5): 4,5-4,6 (4H, m), 5,12 (1H, d, J = 4 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz), 6,45 (1H, t, J = 2 Hz), 6,8-7,4 (5H, m), 8,75 (1H, d, J = 8 Hz). 18. példa Benzil-7ß-[2 -metoxi-imino-2 -(2-formamido-tiazol4- -il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (színizomer) (97 mg) vízmentes metilén-kloridban (97 mg) oldunk, az oldathoz anizolt (220 mg), majd cseppenként, keverés és jeges hűtés közben nitro-metánban (2 rnl) oldott alumínium-kioridot (133 mg) adunk. A keveréket jeges hűtés közben 15 percig és környezeti hőmérsékleten 11/2 óráig ke vegük. A reakciókeveréket etil-acetáttal (40 ml) hígítjuk, kétszer 2%-os sósavoldattal (10 ml) mossuk, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (45 ml és 10 ml) extraháljuk. A kivonatokhoz etil-acetátot (30 ml) adunk és a keverék pH-ját 5%-os sósavoldattal 1-re állítjuk be. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és a visszamaradó vizes réteget kétszer tovább extraháljuk etil-acetáttal (20 ml). Az etilacetátos kivonatokat egyesítve és csökkentett nyomáson bepárolva por alakú 70-[2-metoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-ü-acetamidoj-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (24 mg) kapunk. IR (nujol): 3600-2200, 1780, 1670 cm'1. NMR (DMSO-d6,6): 3,90 (3H, s), 4.57 (2H, széles s), 5,20 (1H, d, J = 4Hz), 5,63 (1H, dd, J = 4 és 8Hz), 6,33 (1H, t, J = 2Hz), 7,40 (lH,s), 8,53 (lH,s), 9,42 (lH,s), 12,66 (1H, széles s). 19. példa Bet zil-7 0-[2-izopropoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il) acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot (szín-izomer) (1,22 g) metilén-kloridban (25 ml) oldunk és az oldathoz anizolt (3,84 g), majd jeges hűtés közben, 10 pe c alatt nitro-metánban (10 rnl) oldott alumíniumkioridot (1,58 g) adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 3 1/2 óráig keverjük. A reakciókeverékhez egymás után jeges vizet és etil-acetátot adunk, majd keverjük. A keverék pH-ját In sósavoldattal 2-re állítjuk be, összerázzuk és az etil-acetátos réteget elválasztjuk. A visszamaradó vizes fázist etil-acetáttal tovább extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, jól összerázzuk vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal, a vizes réteget elválasztjuk és etil-acetátot adunk hozzá. A keverék pH-ját 2%-os kénsavoldattal 2-re állítjuk be és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtve 7/3-[2-izopropoxi-imino-2-(2- formamido-tiazol4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem4- karbcnsavat (szín-izomer) (529 mg) kapunk; olvadáspont 171-210°C (bomlás). A szürletből eltávolítjuk az etilacetátos réteget és a visszamaradó vizes réteget nátriumkloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát-dietil-éter elegyből kristályosítva a fenti célvegyülethez (81 g) jutunk. IR (nujol): 3250,1785,1690,1650,1620 cm'1. NMR (DMSO-dé, 5): 1,20 (6H, d, J = 6Hz), 4,32 (lH,m), 4,50 (2H, d, J = 3 Hz), 5,15 (1H, d, J = 4 Hz), 5,72 (1H, d, J = 4 és 9 Hz), 6,46 (1H, t, J = 3 Hz), 7,36 (lH,s), 8,52 (1H, s), 9,27 (1H, d, J = 9 Hz), 12,80 (1H, széles s). 20. példa Benzil-7/3-(2-metoxi-imino-2-(6-formamido-pirid-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot (848 mg) metilén-kloridban (40 ml) oldunk és az oldathoz anizolt (2,88 g), majd cseppenként, jeges hűtés közben nitrometánban (10 ml) oldott alumínium-kioridot (1,18 g) adunk. Szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük, majd a reakci ókeveréket etil-acetát és jeges víz keverékébe öntjük. In sósavoldattal a keverék pH-ját 1-2-re állítjuk be, majd az etil-acetátos réteget elválasztjuk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített etil-acetátos fázisokat egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karborát-oldattal (6X5 ml) és vízzel mossuk. A mosófolyadékokhoz etil-acetátot (100 ml) adunk és a keverék pH- ját In sósavoldattal 1-re állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. A vizes réteghez nátrium-kloridot adunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot eldörzsöljük etil-acetát és diedl-éter keverékével és a csapadékot szűréssel összegyűjtve és megszárítva 7/3-[2-metoxi-imino-2-(6-formamido-pirid-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (366 mg) kapunk; olvadáspont 130—160 °C (bomlás). IR (nujol): 3260,1780, 1720,1675,1640 cm'1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
