182959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-detia-1-oxa-3-cefem származékok előállítására
1 182 959 2 oldott foszforil- tríkloridot (0,610 g) adunk, majd jeges hűtés közben 80 percig keverjük. A keverékhez 2-izopropoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-ecetsavat (színizomer) (950) mg) adunk és a képződött homogén oldatot a fenti hőmérsékleten 70 percig keverjük, majd lehűtjük —20 °C-ra. Külön edényben benzil-7(3-amino-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát-p-toluolszulfonátot (1,27 g) adunk etilacetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékéhez, majd az etil-acetátos réteget elválasztjuk. A vizes fázist kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott benzil-7ß-amino-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot etil-acetátban (20 ml) oldjuk és lehűtjük —50 °C-ra. Az oldathoz —50 °C-on piridint (584 mg) adunk, majd egy részletben a fentebb előállított homogén oldatot. A keverékhez etil-acetátot (10 ml) adunk, majd a reakciókeverék hőmérsékletét 75 perc alatt fokozatosan —20 °C-ig, majd 110 perc alatt —10 °C-ig emeljük. Víz hozzáadása után az etil-acetátos réteget elválasztjuk. A visszamaradt vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat egymás után In sósav oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát-dietil-éter elegyből kristályosítva kristályos benzil-70-[2-izopropoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamído]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot (szín-izomer) (1,16 g) kapunk; olvadáspont 162—166 °C. Az anyalúgból további fenti vegyülethez jutunk. IR (nujol): 3290, 3150,1790,1710,1690,1640 cm'1. NMR (DMSO-dé, S): 1,25 (6H, d, J = 6 Hz), 4,38 (1H, m), 4,60 (2H, d, J = 3 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4 Hz), 5,70 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz), 5,31 (2H,s), 6,65 (1H, t, J = 3 Hz), 7,43 (6H, s), 8,56 (lH,s), 9,35 (1H, d, J = 8 Hz), 12,70 (1H, s). 12. példa Foszforil- tríkloridot (411 mg) metilén-kloridban (5 ml) oldunk, jeges hűtés közben N,N-dimetil-formamidot (3,5 ml) adunk hozzá és szobahőmérsékleten 40 percig keveijük. A keveréket lehűtjük —25 °C-ra, 2-metoxiimino-2-(6-formamido-pirid-2-il)-ecetsavat (szín -izomer) (600 mg) adunk hozzá, majd körülbelül —20 °C-on 50 percig keverjük. Külön edényben benzil-7(3-amino-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát-p-toluolszulfonátot (1,0 g) adunk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát keverékéhez, majd az etil-acetátos réteget elválasztjuk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos anyagot (636 mg) metilénkloridban (25 ml) oldjuk, lehűtjük —50 °C-ra, piridint (0,44 ml) adunk hozzá, majd egy adagban a fentebb előállított, lehűtött oldatot. A hőmérsékletet 1 óra alatt fokozatosan —10°C-ig emeljük. A reakciókeveréket etilacetát (150 ml) és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat lehűtött keverékébe öntjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és a visszamaradó vizes oldatot kétszer etilacetáital extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat egymás után vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal, In sósavoldattal és vizes nátrium-Klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályosított maradékot díetil-éterrel mosva és megszárítva benzil-7(3-[2-metoxi-imino-2-(6-formamidó-pirid-2-il)-acetamído]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot {szin-izomer) (819 mg) kapunk, amely 170 °C-ig elbomlik. IR (nujol): 3280, 1810,1720,1615 cm'1. NMR (DMSO-de, 5): 4,60 (2H, d, J =-3 Hz), 6,63 (1H, t, J = 3 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4 Hz), 5,75 (1H, dd, J = 4 és 9 Hz), 9,33 (1H, d, J = 9 Hz), 3,99 (3H,s), 5,30 (2H, s), 9,38 (1H, d, J = 8 Hz), 10,60 (1H, d, J - 8 Hz). 13. példa Benzil-7/3-amino-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát-p-toluolszulfonáthoz (1,50 g) etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat lehűtött keverékét adjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és a visszamaradó vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-k’oridban (25 ml) oldjuk, jeges hűtés közben hozzáadunk D,L-2-szulfo-2-fenü-ecetsavanhidridet monoetilkarbonáttal (trietil-amin-só, 1,36 g), majd a fenti hőmérsékleten 1 óráig keveijük. A keverékhez ismét hozzáadunk D,L-2-szulfo-2-fenil-ecetsavanhidridet monoetíl-karbonáttal (trietil-amin-só, 90 mg), majd 15 percig keveijük. A reakciókeverékhez metilén-kloridot (100 ml) adunk és a keveréket egymás után híg sósavoldattal (2x) és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített mosófolyadékokat etil-acetáttal extraháljuk és a kivonatot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárazra párolva amorf szilárd benzil-7ß-(D,L-2-szulfo-2-fenil-acetamido)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (1,6 g) kapunk. IR (CH2 Cl2): 3280,1790, 1720,1670,1635 cm"1 NMR (DMSO—d6, Ő): 4,5-4,57 (3H, m), 5,15; 5,17 (1H, dd, J = 4Hz), 5,27 (2H, s), 5.63 (1H, dd, J = 4 és 9 Hz), 6.63 (lH,m), 7,17-7,56 (10H,m), 8,94; 9,00 (1H, dd, J = 9 Hz). 14. példa 2 -M et oxi-imino-2-(4-amino-pirimidin-2-i])-ecets3V-dihidrát (szin-izomer) (600 mg) és metilén-klorid (10 ml) szuszpenziójához jeges hűtés közben foszforií-(tri)kloridot (0,95 ml) adunk és a keveréket 30 percig keveijük. N,N-Dimetil-formamid (1,86 ml) hozzáadása után a keveréket hűtés közben 40 percig keveijük, majd lehűtjük -50 °C-ra (A. oldat). Bisz-(tiimetil-szilil)-acetamidot (2,62 g) metilén-kloridban (10 ml) oldunk és az oldathoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
