182959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-detia-1-oxa-3-cefem származékok előállítására
1 182 959 2 benzil-70-amino-l -oxa-detia-3-cefem4-karboxilát-ptoluolszulfonátot (1,07 g) adunk jeges hűtés közben és a keveréket 20 percig keveijük. A kapott oldatot hozzáadjuk a fenti A. oldathoz, majd a hőmérsékletet 90 perc alatt 0°C-ig emeljük. A reakciókeveréket etil-acetát és hideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget etilacetáttal tovább extraháljuk. A szerves réteget az etilacetátos réteggel egyesítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A terméket szilikagél oszlopon (13,5 g) kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálva. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtve és bepárolva benzil-7fí-j2-metoxi-immo-2-(4-amino-pirimidin-2-il)acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) (661 mg) kapunk; olvadáspont 120—137 °C. IR (nujol) : 3400, 3300, 1780, 1720, 1670, 1630 cm-1. NMR (DMSO-dé, ő) : 3,94 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 2 Hz), 5,20 (1H, d, J = 4 Hz), 5.30 (2H,s), 5,74 (1H, dd, J = 4 és 9 Hz), 6.40 (lH,d, J = 6 Hz), 6,62 (1H, t, J = 2 Hz), 7,00 (2H, széles s), 7.41 (5H,s), 8,10 (1H, d, J = 6 Hz), 9,12 (1H, d, J = 9 Hz). 15. példa 2 -Metoxi-imino-2-(5-amino-l ,2,4-tia-'diazol-3-il)-ecetsav (szin -izomer) (600 ml) és metilén-klorid (10 ml) szuszpenziójához foszforil- trikloridot (0,545 ml) adunk szobahőmérsékleten és a keveréket 1 óráig keverjük. —22 °C-on N,N-dimetil-formamidot (1,13 g) adunk hozzá, a keveréket 70 percig —15° és —7 °C között keveijük és lehűtjük —25 °C-ra (A. oldat). Bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (2,82 g) metilén-kloridban (10 ml) oldunk, jeges hűtés közben benzil-7/3-amino-1 -oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát-p-toluolszulfonátot (1,12 g) adunk az oldathoz és a keveréket 30 percig keverjük. A kapott oldatot lehűtjük —25 °C-ra, hozzáadjuk a fenti A. oldatot, majd 70 perc alatt a hőmérsékletet —3 °C-ig emeljük. A reakciókeveréket etil-acetát és hideg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (15 g) kromatografáljuk, benzol-etil-acetát (1:4) eleggyel eluálva. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtve és benzil-7|3-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (szin-izomer) ( 1,03 g) kapunk. IR (nujol): 3450, 3360, 3240, 1790,1735, 1675 cm"1. NMR (DMSO—d6, S) 3,92 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 2 Hz), 5,19 (1H, d, J = 4 Hz), 5.30 (2H, s), 5,70 (1H, dd, J = 4 és 9 Hz), 6,61 (1H, t, J = 2 Hz), 7,40 (5H, s), 8.10 (2H, széles s), 9.28 (1H, d, J = 9 Hz). 16. példa A 9—15. példa szerint a következő vegyületeket állítjuk elő: 1. Benzil-7j3-[2-«-butoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem4-karboxilát (színizomer). IR (nujol): 1780, 1720, 1670,1630 cm"1. NMR (DMSO—d6,5) : 0,90 (3H, t, J = 6 Hz), 1.0— 1,9 (4H, m), 4.10 (2H, d, J = 3 Hz), 4,57 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 4 Hz), 5.29 (2H, s), 5,67 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz), 6.61 (lH,t, J = 3 Hz), 7,40 (6H,s), 8,55 (lH,s), 9,38 (1H, d, J = 8 Hz), 12,70 (lH,s). 2. Benzil-7/3-[2-n-pentil-oxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát (szin-izomer), olvadáspont 136-147 °C. IR (nujol): 1780, 1725, 1690, 1670,1630 cm"1. NMR (DMSO—d6, 5): 0,88 (3H, t, J = 6 Hz), 1.0- 1,7 (6H,m), 4,07 (2H, t), 4,54 (2H, d, J = 3 Hz), 5,16 (1H, d,J=4 Hz), 5,25 (2H, s), 5,63 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz), 6.59 (1H, t, J = 3 Hz), 7,36 (6H, s), 8.50 (1H, s), 9,34 (1H, d, J = 8 Hz). 3. Benzil-7/3-[2-metoxi-imino-2-fenil-acetamido]-l -oxadetia-3-cefem-4-karboxilát (szin-izomer), olvadáspont 157-158,5 °C. IR (nujol): 3280, 1770, 1730,1660,1630 cm"1. NMR (DMSO—d6,5): 3,92 (3H,s), 4.59 (2H, d, J = 3 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4 Hz), 5.30 (2H,s), 5,70 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz), 6.61 (1H, t, J = 3 Hz), 7,4-7,65 (10H, m), 9,49 (1H, d, J = 8 Hz). 4. BenzLl-7(3-[2-(2-formamido-tiazol4-il)-glioxil-amido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát, olvadáspont 220— 221 °C (bomlás). IR (nujol): 3150, 1780,1725, 1695, 1670 cm"1. NMR (DMSO-dft, 5) : 4,60 (2H, d, J = 3 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4 Hz), 5,70 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz), 5,33 (2H, s), 6,66 (1H, t, J = 3 Hz), 7,45 (5H, s), 8,48 (lH,s), 8,61 (1H, s), 9,60 (1H, d, J = 8 Hz), 12.50 (1H, széles s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
