182959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-detia-1-oxa-3-cefem származékok előállítására
1 182 959 2 7. példa A 4. és a 6. példában leírt módon a következő vegyületet állítjuk elő: Benzil-7a-metoxi-7|3-amino-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát, olaj. IR(CH2-C12): 1785,1725 cm“1. 8. példa Benzil-7(3-amino-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot (1,12 g) és 3,5-di(íerc-butil)4-hidroxi-benzaldehidet (1,12 g) metilén-kloridban (40 ml) oldunk és az oldatot 3A-molekulaszitával dehidrálva 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A benzil-7/3-[3,5-di(íerc-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-amino-1 -oxa-de tia-3 -cefem4 -karboxilátot tartalmazó reakciókeverékhez metilén-kloridot (30 ml) adunk, lehűtjük —10° és —15 °C közötti hőmérsékletre és a reakciókeverékhez magnézium-szulfátot (4 g) és nikkel-peroxidot (2,8 g) adunk. A keveréket —15° és —10 °C között 30 percig és szobahőmérsékleten még 10 percig keverjük, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A benzil-70-[3,5-di(Zm,-butíl)4-oxo-fenilidén]-metil-amino-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot tartalmazó szűrlethez metanolt (40 ml) adunk, a keveréket 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott benzil-7a-metoxi-7/3-[3,5-di(fere-butíl)4-hidroxi-benzilidén]-amino-l-oxa-de tia-3 -cefem4-karboxilátot metanol (40 ml) és tetrahidrofurán (10 ml) keverékében oldjuk, majd (karboxi-metil)-trimetil-ammónium-klorid-hidrazidot (1,01 g) adunkhozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 1,1/2 óráig keverjük, majd körülbelül 5 ml térfogatra bepároljuk. A maradékhoz vizet (20 ml) adunk és a keveréket etil-acetáttal (50 ml) extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (10 g) kromatografáljuk és először metilén-kloriddal, majd metilén-klorid-etil-acetát (1:1) eleggyel eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat bepárolva olajos benzil-7a-metoxi-7(3-amino-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot (850 mg) kapunk. ÍR (CH2-C12): 1785, 1725 cm'1. NMR (CDCI3,6): 3,50 (3H,s), 4,52 (2H, m), 4,82 (lH,s), 5,30 (2H, s), 6,38 (1H, t, J = 3 Hz), 7,36 (5H, s). 9. példa Dimetil-formamidhoz (65 mg) etil-acetátot (1 ml) adunk, és jeges hűtés és keverés közben foszforil-(tri)kloridot (137 mg) csepegtetünk hozzá. Jeges hűtés közben 1 óráig keverjük, majd 2-metoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-ecetsavat (szín-izomer) (170 mg) adunk hozzá és a keveréket a fenti hőmérsékleten 1 óráig keverjük. Külön edényben benzil-7j3-amino-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (150 mg) etil-acetát (7 ml) és bisz(trimetil-szilil)-acetamid (370 mg) keverékében oldunk. Ehhez az oldathoz —30 °C-on hozzáadjuk a fenti etil-acetátos oldatot. A keveréket —20° és —25 °C között 1 óráig és 0-5 °C-on 1 óráig keverjük. A reakciókeverékhez etil-acetátot (10 ml) adunk és a keveréket 5% sósavoldattal (10 ml), vízzel (10 ml), 5% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (10 ml) és vízzel (2X 10 ml) mossuk. Az etil-acetátos réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva olajat (240 mg) kapunk. Az olajat dietil-éterrel (20 ml) eldörzsöljük és a port szűréssel összegyűjtve dietil-éterrel mossuk. Szárítás után por alakú benzil-7j3-[2-metoxi-irnino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot (szín-izomer) (95 mg) kapunk. IR (nujol): 3250, 1795,1725, 1690. 1680 cm'1. NMR(CDC13,ő): 3,96 (3H,s), 4,50 (2H, széles s), 5,12 (1H, d, J = 4 Hz), 5,24 (2H, s), 5,78 (1H, dd,J =4, 8 Hz), 5,48 (1H, t, J = 2 Hz), 7,23 (lH,s), 7,34 (5H, s), 7.56 (1H, d, J = 8 Hz), 9.56 (1H, s). 10. példa N,N-dimetil-formamid (591 mg) és etil-acetát (6 ml) elegyéhez jeges hűtés közben foszforil- triklorid (620 mg) és etil-acetát (3 ml) keverékét adjuk és a keverést jeges hűtés közben folytatjuk. A kapott oldathoz keverés közben 2-etoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol4-il)-ecetsavat (szín-izomer) (945 mg) adunk és a keverést jeges hűtés közben 1 óráig folytatva oldatot kapunk. Külön edényben benzil-7ß-amino-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát-p-toluolszulfonátot (1,45 g) vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát keverékéhez adunk, majd az etil-acetátos réteget elválasztjuk. A visszamaradó vizes réteget kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil acetátban (25 ml) oldjuk és lehűtjük —50 °C-ra. Az oldathoz -50 °C-on piridint (0,65 ml) adunk, majd hozzáadjuk a fentebb előállított homogén oldatot. A i eakcíókeverékhez etil-acetátot (10 ml) adunk és a keveréket 1,1/2 óráig keverjük. A keverékhez vizet adunk és J °C-on tovább keverjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat egymás után In sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézi ím-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel elporítva, szűréssel összegyűjtve és megszárítva benzil-70-[2-etoxi-imino-2-(2-formamido-tiazoM-il)-acetamidoj-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilátot (szín-izomer) (1,55 g) kapunk; olvadáspont 120 °C. IR (nujol): 1785,1720, 1680 cm“1. NMR (DMSO-ds. 5): 1,22 (3H,t), 4.12 (2H, q), 4,54 (2H, m), 5.12 (1H, d, J = 4 és 9 Hz), 5,28 (2H,s), 5,66 (1H, dd, J = 4 és 9 Hz), 6.60 (1H, m), 7,40 (6H,s), 8,50 (lH,s), 9,38 (1H, d, J = 9 Hz), 12,60 (1H, s). 11. példa N,N-Dimetil-formamid (0,540 g) és etil-acetát (10 ml) elegyéhez jeges hűtés közben etil-acetátban (3 ml) 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
