182959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-detia-1-oxa-3-cefem származékok előállítására

1

182 959

2

4,68 (2H, m),

5,16 (1H, s),

6,40 (1H, t, J = 3 Hz),

7,60 (1H, s),

8,70 (lH,s),

8,75 (1H, s).

54. 7a-Metoxi-7(3-[2-(2-formamido-tiazd4-il)-acetamiio]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav, amorf szilárd anyag.

IR (nujol): 3290, 3150, 1765, 1680 cm-1.

55. 7a-Metoxi-70-[2-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4- -il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szin-ízomer).

ÍR (nujol): 1780, 1720, 1680, 1630 cm-1.

56. 7a-Metoxi-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-hidroklorid, por.

IR (KBr): 1780, 1700, 1630 cm-1.

57. 7/3-[2-Etoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acet-amido] -1 -oxa-detia-3 -cefem-4-karbonsav (szín -iz omer),

kristály, olvadáspont 132—139 °C.

58. 7(3-[2-Etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer), kristály, olvadáspont 150—158 °C (bomlás).

59. Benzil-70-[2-(2-formamido-tiazol4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát.

IR (nujol): 3300,3110, 1780, 1725, 1695,

1650, 1540 cm-1.

60. 7j3-[2-(2-Formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav.

IR (nujol): 3280,3100, 1770, 1720, 1695,

1650 cm-1.

61.70-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav.

IR (nujol): 3540, 3480, 3250, 3050, 1770,

1660 cm-1.

3. példa

Az 1. (a) (2) példában kapott benzil-2-[2-oxo-3j3- -fenoxi-acetamido-4a-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoátot az 1. (a) (3) (i), az 1. (a) (4) (i), az 1. (a) (5), az 1. (a) (6), az 1. (a) (7) és az 1. (1?) (1) — 1. (b) (3) példában leírtak szerint kezelve 1 szerkezeti képletű 4-benzil-oxi-karbonil-7/3-fenoxi-acet-amido-loxa-5-aza-6j3-biciklo[4.2.0]okt-3-én-8-ont kapunk; olvadáspont 131—134 °C.

IR (nujol): 3300, 1780, 1715, 1675 cm'1.

NMR (CDC13,5): 4,55 (4H,m),

4.9- 5,3 (2H, m),

5,37 (2H, s),

6,43 (1H, t, J = 3 Hz),

6.9— 7,5 (11H, m).

4. példa

Benzil-7/3-fenoxi-acetamido-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (690 mg) metilén-kloridban (25 ml) oldunk és az oldathoz —20° és —25 °C között piridint (194 mg) és foszfor-pentakloridot (510 mg) adunk. A keveréket 30 percig —20° és —25 °C között, jeges hűtés közben 2 óráig és környezeti hőmérsékleten 1,1/2 óráig keverjük. A reakciókeverékhez —20 °C-on cseppenként metanolt (520 mg) adunk és a hőmérsékletet 30 perc alatt 0 °C-ig emeljük, majd ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután vizet (0,5 ml) adunk hozzá és a keveréket 0 °C-on 1 óráig keverjük. A reakciókeveréket háromszor vízzel (3 ml) extraháljuk. A vizes kivonatokat egyesítjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal pH 7—8-ra

állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk (20 ml és 10 ml). A kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva olajos ben zií-7/3-ammo-1 -oxa-detia-3 -cefem-4-karboxilátot 5 (190 mg) kapunk.

IR(CHC13): 3350, 1785,1720 cm"1.

NMR (CDCI3,6): 4,4-4,6 (3H, m),

5,02 (1H, d, J = 4 Hz),

5,25 (2H, s),

10 6,50 (1H, t, J = 2 Hz),

7,45 (5H, s).

5. példa

Benzil-7j3-fenoxi-acetamido-l-oxa-detia-3-cefem4-kar- 15 boxilátot (408 mg) a 3. példában leírt módon kezelünk és a reakciókeveréket vízzel (10 ml és 5 ml) extraháljuk. A vizes kivonatokat egyesítjük, jeges hűtés közben nát ium-hidrogén-karbonáttal pH 7—8-ra állítjuk be és etil acetáttal (25 ml és 15 ml) extraháljuk. A kivonató- 20 kát egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson 5 ml térfogatra bepároljuk, p-Toluolszulfonsav (170 mg) etil-acetáttal (5 ml) készült oldatát hozzácsepegtetve csapadék válik ki. 1 órai keverés után a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, kevés 25 etil acetáttal mossuk és csökkentett nyomáson bepárolva benzil-7j3-amino-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát-p-toluolszulfonátot (230 mg) kapunk; olvadáspont 148-153 °C (bomlás).

ÍR (nujol): 1795,1720 cm'1.

30 NMR (DMSO—d„, ő): 2,30 (3H, s),

4,67 (2H, d, J = 3 Hz),

5,03 (1H, d, J = 4 Hz),

5,30 (1H, d, J = 4 Hz),

5,32 (2H, s),

35 6,70 (1H, t, J = 3 Hz),

7,10 (2H, d, J = 8 Hz),

7,38 (5H,s),

7,52 (2H, d, J = 8 Hz).

6. példa

40 7/3-Fenoxi-acetamido-1 -oxa-detia-3-cefem4-karbonsavat (740 mg) metilén-kloridban (15 ml) oldunk és keverés és jeges hűtés közben, egymás után trietil-amint (282 mg) és trimetil-szilil-kloridot (380 mg) adunk hozzá. A keveréket a fenti hőmérsékleten 40 percig ke- 45 verjük, majd lehűtjük —45 °C-ra és a keverékhez N,N-dimetil-anilint (646 mg) és elporított foszfor-pentakloridot (956 mg) adunk. A keveréket 1,1/2 óráig—35° és — 30 °C között keverjük, lehűtjük —45 °C-ra és metanolt (2,1 ml) adunk hozzá. A hőmérsékletet 70 perc alatt 0 °C-igemel- 50 jük, vizet (2,1 ml ) adunk a keverékhez és 0°C-on 20 percig keverjük. A reakciókeverék pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 3-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, metilén-kloriddal mossuk és vízben (2 ml) szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját In sósavoldattal 3-ra állít- 55 juk be és a csapadékot szűréssel összegyűjtve 7/3-amino-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsavat (247 mg) kapunk. Az anyalúgot hűtés közben állni hagyjuk; a csapadékot leszűrve további (8 mg) fenti vegyülethez jutunk.

IR (nujol): 2700-2270,2120, 1805, 1630,

60 1540,1505 cm'1.

NMR (DC1 + D2 O, 5) (belső standard DSS):

4,77 (2H, m),

5,06 (1H, d, J = 4 Hz),

5,40 (1H, d, J = 4Hz),

65 6,81 (1H, t, J = 3 Hz).

14