182941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-oxa-ciklil-alkil-piperidinek, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 182 941 2 Vegyület száma Ph Y m Rs Só Példa 1 Op.,°C 1 1,2-fenilén 0 1 H HC1 1 250- 251 2 1,2-fenilén 0 3 H HC1 2 280-285 3 1,2-fenilén 0 2 fenil HC1 1 263-265 4 4-CH3 -G,!!;, 0 2 H HC1 1 245-246 5 5-CH3 -C3 H3 0 2 H HC1 1 218-220 6 6-CH30-C6H, 0 2 H HC1 1 261-271 7 1,2-fenilén s 2 H-2 95-99 A különböző kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: 10 g 2-(2-toziloxietil)-l,4-benzodioxán, 2,4 g nátriumcianid, 4 ml víz és 20 ml etanol keverékét 48 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a nyers nitril 5 g-ját 2,8 ml kénsavval, 7,2 ml vízzel és 7,2 ml ecetsavval 48 órán át forraljuk visszafolyatás és keverés közben. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, és vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal visszaextraháljuk. Az alkálikus oldatot sósavval megsavanyítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot szántjuk és bepároljuk. A nyers sav 2,5 g-ját oldjuk 25 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot 30 percen át keverjük 3 g karbonildiimidazollal. A keverékhez 2,4 g l-(4-piperidil)-2-imidazolidiniont adunk és egy éjszakán át keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátriumhidroxidoldattal és 5%-os sósavval mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így az l-}l-[3-(l,4-benzodioxán-2-il)-propionil]-4-piperidil)-2-imidazolidinont kapjuk. 12,6 g N-fenil-etiléndiamin 200 ml metanollal készített oldatához először 50 ml 4,1 n sósavat, majd 18,9 g l-benzil-4-piperidon 100 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük. Ezután részletenként, keverés közben és szobahőmérsékleten 9,45 g nátriumciánbórhidridet adunk hozzá. 72 óra múlva a keveréket szüljük, a maradékot vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 12,5%-os vizes nátriumhidroxidoldaí hozzáadásával bázisosra állítjuk. Ezután metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így az l-benzil-4-(2-fenilaminoetilamino)-piperidint kapjuk. Ez utóbbi vegyület 14 g-ját 100 ml vízmentes benzolban oldjuk, és keverés közben szobahőmérsékleten 170 ml 12,5%-os benzolos foszgénoldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük, a zselatinszerű csapadékot egy zsugorított üvegszűrővel ellátott tölcséren á^ szüljük, és a szűredéket forró vízben oldjuk. Az oldat pH-ját ammóniumhidroxid hozzáadásával bázisosra állítjuk, és a képződő csapadékot szűrjük, így az l-(l-benzil-4-piperidil)-3-fenil-2-imidazolidinont kapjuk, meiy 168—170°-on olvad. Ez utóbbi vegyület 10 g-ját oldjuk 200 ml 1:1 arányú etanol-ecetsav elegyben, és 1 g 10%-os, palládium-szén katalizátor felett 8 órán át hidrogénezzük, 50°-on és 2,7 atmoszféra nyomáson. A reakcióelegyet egy szűrő elemen átszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradék pH-ját 25%-os vizes nátriumhidroxidoldat hozzáadásával bázisosra állítjuk, és a keveréket dietiléterrel extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk és bepároljuk. így az l-(4-piperidil)-3-fenil-imidazolidinont kapjuk. 13,4 g lítiumalumíniumhidrid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját visszafolyatás közben forraljuk. Ehhez a szuszpenzióhoz 48,6 g 2-(7-metill,4-benzodioxán-2-il)-ecetsav kis mennyiségű tetrahidro‘uránnal készített oldatát csepegtetjük keverés közben. A reakcióelegyet egy éjszakán át forraljuk visszafolyatás közben, ezután lehűtjük, majd 13,4 ml víz, 13,4 ml 15%-os vizes nátriumhidroxidoldat és 40 ml víz hozzáadásával megbontjuk. A keveréket ezután szűrjük, a maradékot egy molekulár desztilláló készüléken desztilláljuk, és a 155 —165°-on 0,1 Hgmm nyomáson forró frakciót fogjuk fel, ami színtelen olajos anyag. így a 2-(2-hidroxi-etil)-7-metil-l,4-benzodioxánt kapjuk. 75 g 2-hidroxi-tiofenol 660 ml acetonnal készített oldatához keverés és visszafolyatás mellett történő forralás közben először 42 g káliumkarbonátot adunk, majd 33,5 g 3,4-dibrómvajsavnitril 50 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át forraljuk visszafolyatás közben, majd további három alkalommal egy második, harmadik és negyedik részlet 42—42 g káliumkarbonátot és 33,5—33,5 g 3,4-dibrómvajsavnitrílt adunk hozzá. Ezután 20 órán át forraljuk visszafolyatás közben, hűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot egy visszafolyó hűtővel ellátott készülékben desztilláljuk 185°-on és 0,5 Hgmm nyomáson. így a 2-(l,4-benzoxatian-2-il)-acetonitrilt kapjuk. 57 g 2-(l,4-benzoxatian-2-il)-acetonitril, 85 ml víz, 85 ml ecetsav és 32,6 ml kénsav keverékét 48 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, jégre öntjük, és benzollal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, a vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így a megfelelő karbonsavat kapjuk olajos anyag alakjában. Ezt a vegyületet a 2. példában leírt eljárás szerint először karbonildiimidazollal, majd l-(4-piperidil)-2-imidazolidinonnal reagáltatva a kívánt amidot kapjuk. 6. példa 6 g i-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]4-(2-amino-etilamino)-piperídin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 5°-on keverés közben 1,58 gbrómcián 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. 2 óra múlva a reakcióelegyet szüljük, és a maradékot kis mennyiségű vízben oldjuk. A vizes oldat pH-ját nátriumhidroxid hozzáadásával erősen bázisosra állítjuk, majd metilénkloriddal extrahálunk. Az extraktumot szántjuk, és bepároljuk, és a maradékot 50 ml vízmentes etanolban oldjuk. Az oldathoz 0,1 g nátriummetoxidot adunk, a keveréket egy éjszakán át forraljuk visszafolyatás közben, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a keveréket metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kis mennyiségű izopropanolban oldjuk. Az oldatot dietiléteres oxálsavoldattal semlegesítjük, és a keletkezett csapadékot szűrjük, így az 1 jl-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-piperidilj-2- imino-imidazolidin-oxalátot kapjuk, mely bomlás közben olvad 215—220°-on. 7. példa Egyenként 5 mg aktív anyagot tartalmazó 10 000 tabletta előállítása: Alkotórészek 1 -jl -[2-(l ,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-piperidilJ-2- imidazolidinon 50 g Tejcukor 1157 g Kukoricakeményítő 75 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
