182941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-oxa-ciklil-alkil-piperidinek, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 182 941 2 Polietilénglikol 6000 75 g Talkumpor 75 g Magnéziumsztearát 18 g Desztillált víz q.S. Eljárás: Az összes por alakú alkotórészt egy 0,6 mm lyukméretű szitán szitáljuk át. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, talkummal, magnéziumsztearáttal és a keményítő felével egy megfelelő keverős készülékben összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót a polietilénglikol 150 ml vízzel készült forrásban lévő oldatához adjuk. A keletkezett pasztát a porkeverékhez adjuk, majd további vízmennyiség hozzáadása mellett granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk 35 -on, majd egy 1,2 mm lyukméretű szitán szitáljuk át, végül 6,4 mm átmérőjű, osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük. Egyenként 2,5 mg aktív anyagot tartalmazó 10 000 kapszula előállítása: Alkotórészek 1 - jl -[2-( 1,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-piperidil J imidazolidinon 25 g Tejcukor 1875 g Talkumpor 100 g Eljárás: Az összes por alakú alkotórészt egy 0,6 mm lyukméretű szitán szitáljuk át. Ezután a hatóanyagot először a talkummal, majd a tejcukorral egy megfelelő keverős készülékben homogenizáljuk. 3. számú kapszulákban megfelelő töltőkészülékkel 200—200 mg keveréket töltünk. A többi példában leírt eljárás szerint előállított termékek felhasználásával hasonlóképpen állíthatunk elő tabletta, illetve kemény zselatinkapszula alakú gyógyászati készítményeket. 8. példa 2 g jl- l-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-piperidil j-2- imidazolidinon kis mennyiségű etanollal készített oldatához 0,78 g fumársav forró etanollal készített oldatát adjuk. A keveréket 0°-ra hűtjük, és a képződött csapadékot elválasztjuk. így a megfelelő fumarátot kapjuk, mely 90°-on olvad. 9. példa 3,47 g l-jl-[2-(l,4-benzodioxatián-2-il)-etil]-4-piperidilj-2-imídazolidinon (5. példa 7 szám) 10 ml dioxán és 10 ml metanol elegyével készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 2,8 g nátrium-metapeijodát 20 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. 2 óra múlva a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízzel elkeverjük, és a keveréket metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk át. így az l-jl-[2-(4-oxo-l,4-benzoxatian-2-il)-etil]-4-piperidílj-2-imidazolidinont kapjuk, mely 145°-on olvad. 10 10. példa 0,5 g 1 jl-[3-(l,4-benzodioxán-2-il)-l-propenil]4-piperidilj-2-imidazolidinon, 25 ml 1:1 arányú etanol ecetsav elegy és 0,1 g 10%-os palládium-szén katalizátor keverékét szobahőmérsékleten, 2,7 atmoszféra nyomáson egy mólegyenértéknyi hidrogén felvételéig hidrogélezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 5 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját vizes ammónia hozzáadásával bázisosra állítjuk. A keveréket metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kis mennyiségű izopropanolban oldjuk. Az oldatot sósavas etanol hozzáadásával megsavanyítjuk, és a keletkezett csapadékot szüljük. így az l-íl-[3-(l,4-benzodioxán-2-il)-propil]-4-piperidü)-2- midazolidinon-hidrokloridot kapjuk, mely bomlás közben olvad 282—285°-on. A termék azonos az 5. példa 2 számú vegyületével. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 10 g 2-(l ,4-benzodioxán-2-il)-oxiránt, 2 g káliumcianidot, 2 g ammóniumkloridot és 25 ml dimetilformamidot 3 napon át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, és a maradékot 11 ml ecetsav, 11 ml víz és 4 ml kénsav keverékével 24 órán át visszafolyatás közben forralva dehidráljuk. Ezután jéggel hígítjuk, dietiléterrel extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. így a3-(l,4-benzodioxán-2-il)-akrilsavat kapjuk. E vegyület 5 g-jának 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 5,5 g karbonildiimidazollal kezeljük, és 30 percen át keverjük. Ezután 4,6 g l-(4-piperidil)-2-imidazolidinon 25 ml izopropanollal készített oldatát adjuk hozzá, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot ecetsavetilészterben oldjuk, az oldatot egymást követően vízzel, híg vizes nátriumhidroxidoldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, jéggel lehűtjük, és 20 ml 1,2 mólos alán-trietilamin-komplexet csepegtetünk hozzá keverés közben. 5 óra múlva a hideg keveréket 10 ml 25%-os vizes nátriumhidroxidoldattal kezeljük. A szerves só pasztaszerű iszapjáról a szerves oldószeres réteget dekantáljuk, és bepároljuk. így az l-jl-[3- ( 1,4-benzodioxán-2-il)-1 -propenil]-4-piperidil j-2-imidazolidinont kapjuk. 11. példa 4 g 2-(2-toziloxietil)-6,7-diklór-l ,4-benzodioxánt, 1,69 g l-(4-piperidil)-2-imidazolidinont, 10 g vízmentes nátriumkarbonátot és 100 ml 4-metil-2-pentanont 2 napon át forralunk visszafolyatás és keverés közben. A reakcióelegyet szüljük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. így az l-jl-[2- (6,7-diklór-l,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-piperidil{-imidazolidinont kapjuk, mely 165 -on olvad. A terméket 10 ml forró etanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 5 n sósavas etanollal semlegesítjük, és a csapadékot etanol-dietiléter elegyből kristályosítjuk át. így a megfelelő hidrokloridot kapjuk, mely 250°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 60 g pirokatechin 200 ml dietiléterrel készített oldatához lassan (két óra alatt) összesen 93 g szulfurilkloridot adunk keverés közben, a hőmérsékletet körülbelül 0 -on tartjuk. A reakcióelegyet 2 napon át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd bepároljuk, és a maradékot kétszer kristályosítjuk át benzolból. így a 4,5-diklórpirokatechint kapjuk, mely 85—90°-on olvad. 53,4 g 4,5-diklór-pirokatechint, 33 g vízmentes káliumkarbonátot és 800 ml acetont forralunk és keverünk visszafolyatás közben, és ilyen körülmények között öt azonos rész5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
