182941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-oxa-ciklil-alkil-piperidinek, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 182 941 2 adjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 10 ml etilacetátot, 1 ml vizet, 2 ml 15%-os vizes nátriumhidroxidoldatot és 3 ml vizet adva hozzá megbontjuk. A keveréket szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 25 ml fonó propanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz 1,35 g fumársav 25 ml forró izopropanollal készített oldatát adjuk, a képződő csapadékot szüljük. így az l-l-jl-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)etil]-4-piperidilJ-2-imidazolidinon-fumarátot kapjuk,mely 210-213°-on olvad. [a]o = -30° (metanol). Hasonló módon állítjuk elő a jobbra forgató tulajdonságú sót is, amely 210—213°-on olvad. Md = +30,8° (metanolban). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 19.4 g l,4-benzodioxán-2-il-ecetsavat és 12,1 g d-ametil-benzilamint oldunk 100 ml forró izopropanolban. Az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, a keletkezett sót kiszűrjük, és izopropanolból ötször kristályosítjuk át. A kísérletek azt mutatják, hogy ez az említett sav optikai szétválasztásához szükséges. A savat híg sósavval szabadítjuk fel, a keveréket dietiléterrel extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. így a d-l,4-benzodioxán-2-ilecetsavat kapjuk [a]j) =+49° (etanol). Hasonló módon állítjuk elő 1-a-metil-benzilamin alkalmazásával a másik savantipódot [ajp = —49° (etanol). Az említett 1-savat 60 ml tetrahidrofuránban egy órán át keverjük 3,4 g karbonildiimidazollal. Ezután 3,05 g l-(4-piperidil)-2-imidazolidinon 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adjuk hozzá, és eg}' éjszakán át keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot 1 n sósavval és 5%-os vizes nátriumhidroxidoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így az 1- jl-[2-(l -1,4-benzodioxán-2-i])-acetil]-4-piperidílj-2-imidazolidinont kapjuk. 3. példa 3,34 g 2-(2-toziloxietil)-l,4-benzodioxán, 1,83 g l-(4- piperidil)-2-hexahidropirimidinon, 4 g nátriumkarbonát és 80 ml 4-metil-2-pentanon keverékét 3 napon át forraljuk visszafolyatás közben. A forró reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját ammóniumhidroxid hozzáadásával bázisosra állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró etanolban oldjuk, az oldatot 4,5 n sósavas etanollal megsavanyítjuk, hűtjük és szűrjük. így az 1-jl -[2-(l ,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-piperidilj-2-hexahidropirimidinon-hidrokloridot kapjuk, mely 253-255°on olvad. Ugyanilyen módszerrel állítjuk elő az l-jl-[2-( 1,4-benzodioxán-2-il)-etil]4-piperidilS-2-benzimidazolidinon-hidrokloridot is. Ez a termék 185—189°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 62.5 ml 1,3-diaminopropán 100 ml etanollal készített oldatához keverés és jéggel történő hűtés közben 30 g l-benzil-4-piperidont csepegtetünk. A keveréket 2 g előredukált platinaoxid felett, 50°-on és 2,7 g atmoszféra nyomáson hidrogénezzük 9 órán át. Az elméletileg számított hidrogénmennyiség felvétele után a katalizátort kiszűijük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot desztilláljuk. A 0,2 Hgmm nyomáson a 145-160°-on forró frakciót fogjuk fel. így a 4-(3-amino-propilamino)-i-benzilpiperidint kapjuk. Ez utóbbi vegyület 24,1 g-ját oldjuk 100 ml tetrahidrofuránban, majd keverés és jéggel történő hűtés közben :8,3 g 1,1-karbonildiimidazol 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióc legyet 8 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, szűrjük, es etanólból átkristályosítjuk. így az l-(l-benzil-4- piperidil)-2-hexahidropirimidinont kapjuk, mely 178— 1 80°-on olvad. Ez utóbbi vegyület 8 g-jának 100 ml 1:1 arányú etánol-ecetsav eleggyel készített oldatát 1,5 g 5%-os palládium-szén katalizátor felett 4 órán át hidrogénezzük 50°-on és 2,7 atmoszféra nyomáson. A reakcióelegyet egy szűrőelemen át szűrjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot vízzel szuszpendáljuk. A keverékhez 50%-os vizes nátriumhidroxidoldatot adva a pH-t erősen ílkálikusra állítjuk, kloroformmal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot e tanolból kristályosítjuk át. így az l-(4-piperídil)-2-hexahidropirimidinont kapjuk, mely 206—210 -on olvad. Az l-(4-piperidil)-2-benzimídazolidinon előállítását a 3 929 801 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetik. 4. példa 6 g l-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-(2-amino-etilemíno)-piperidin 10 ml 50'7^os vizes etanollal készített oldatához 25°-on 1,4 ml széndiszulfidot csepegtetünk. A reakcióelegyet eg}/ órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd egy csepp tömény sósavat adunk hozzá, és további 5 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet egy éjszakán át hagyjuk hűlni, majd szüljük, és a szűredéket etanollal mossuk. így az l-jl-[2- (1,4- benzodioxán - 2 - ü) - e til]- 4 -piperidil|-2-imidazolidinüon-hidrokloridot kapjuk, mely 292°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 10 g 2-(2-toziloxietil)-l ,4-benzodioxán, 10 g 4-piperidlon-hidroldorid, 20 g vízmentes nátriumkarbonát és ■ 60 ml dimetilformamid keverékét 48 órán át keverjük erősen, szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűredéket kis mennyiségű dimetilformamiddal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil;-cetátban oldjuk, az oldatot sósavval extraháljuk, az extraktum pH-ját 50%-os vizes nátriumhidroxidoldat hozzáadásával alkálikusra állítjuk, majd metilénkloriddal cxtraháljuk. Ez utóbbi extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így a 2-[2-(4-oxopiperidino)-etil]-l,4-benzodioxánt kapjuk, mely állás közben megszilárdul. Ez utóbbi vegyület 18 g-ját oldjuk 150 ml etanolban, majd 23 ml etiléndiamin 30 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá, ezután az egészet 2 g előhidrogénezett platinaoxid felett, 50°-on és 3 atmoszféra nyomáson a szükséges mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepá- i óljuk. így az l-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil/-4-(2- amino-etilamino)-piperidint kapjuk olajos anyag alakjába an. i. példa Az előző példákban leírt eljárások szerint, előnyösen a következő táblázat „Példa” oszlopában említett példákban leírt eljárások szerint, egyenértéknyi mennyiségű kiindulási anyagokat alkalmazva a következő (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő (a táblázatban említett vegyületek R: = R2 = H, (R3 + R4) = (CH2)2, X = O és p = q = 2 [a 2-helyzet a Ph csoportban Y-nál van]): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
