182941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-oxa-ciklil-alkil-piperidinek, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 182941 2 dózisalakra dolgozzuk fel a gyógyászati készítményeket, melyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, nádcukorral, manitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel és tapadást elősegítő anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval, vagy ennek valamely sójával, például magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagokat, például magnéziumalumíniumszilikátot, keményítő-pasztákat, zselatint tragantot, metilcellulózt nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat, vagy ennek valamely sóját, például nátriumalginátot, a kötőanyagok enzimjeit és/vagy pezsgőkeverékeket, vagy adszorpciós anyagokat, színezőanyagokat, ízesítő és édesítő anyagokat is tartalmaznak. Az injekciózható készítmények előnyösen izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók és a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeáló anyagokat, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffert tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények kívánt esetben további, gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak, és az önmagukban ismert módszerek szerint, például a szokásos keverő-, granuláló- vagy drazsírozó-eljárással állíthatók elő. Az így nyert gyógyászati készítmények körülbelül 0,1—75%, főként körülbelül 1-50% aktív anyagot tartalmaznak. A következő példákban közelebbről mutatjuk be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fokokban és a részekre vonatkozó adatokat súlyrészekben adtuk meg. Ha másképp nincs definiálva, az oldószerek lepárlását csökkentett nyomáson, például körülbelül 15 Hgmm és lOOHgmm közötti nyomáson végezzük. A példák kitermelése 14 és 79% között van. 1. példa 4,9 g 2-(2-toziloxietil)-l,4-benzodioxán, 2,54 g l-(4- piperidil)-2-imidazo!idinon, 5 g vízmentes nátriumkarbonát és 100 ml 4-metil-2-pentanon keverékét 3 napon át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, és a maradékot izoprop an ólból átkrístályosítjuk. így az Xa képletű l-(l-[2-(l ,4-benzodioxán-2-il)-etil]-4-piperidilj-2-imidazolidinont kapjuk, mely 125°-on olvad. A terméket 10 ml forró izopropanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 5 n izopropanolos brómhidrogénnel semlegesítjük, és a keletkezett csapadékot izopropanolból átkristályosítjuk. így a megfelelő hidrobromidot kapjuk, mely bomlás közben olvad 220—221 -on. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 6,7 g allicianid 30 ml petroléterrel készített oldatához keverés közben —15°-on lassan 16 g bróm 10 ml petroléterrel készített oldatát adjuk. Az oldószer lepárlása után a 3,4-dibróm-butíronitrilt kapjuk olajos anyag alakjában. A termelés megegyezik az elméletileg számítottal. 85 g pirokatechin és 50 g vízmentes káliumkarbonát keverékét 100 ml acetonban, keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ehhez a reakcióelegyhez 5 azonos részletben, összesen 227 g 3,4-dibróm-butíronitrilt adunk. Az első részlet hozzáadása után további 50 g káliumkarbonátot adunk a reakcióelegyhez, ezt követi a nitril második részletének lassú ütemben történő adagolása. Ezt háromszor megismételjük, mikor is a káliumkarbonát mennyisége 40—40 g és a nítrilé a fent említett azonos mennyiségű részlet. Ezután a keverés megkönnyítése céljából acetonnal hígítjuk a reakcióelegyet, majd 20 órán át forraljuk visszafolyatás közben, végül szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot desztilláljuk, és a 0,15 Hgmm nyomáson 105°-on forró frakciót felfogjuk, így az l,4-benzodioxán-2-il-acetonitrilt kapjuk. Ili g l,4-benzodioxán-2-ii-acetonitril, 63,5 ml kénsav, 160 ml ecetsav és 160 ml víz keverékét 48 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet jégre öntjük, a keletkezett szilárd anyagot elválasztjuk, és benzol-petroléter elegyből átkristályosítjuk. így az 1,4-benzodioxán-2-il-ecetsavat kapjuk, mely 100°-on olvad. 16,5 ml 70%-os benzolos nátrium-bisz-(2-metoxietoxi)-alumíniumhidrid oldatot nitrogén atmoszférában forralunk visszafolyatás közben, és 5,8 g 1,4-benzodioxán-2-il-ecetsav 100 ml benzollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, és lassan 20 ml 25%-os kénsavba öntjük. A keveréket szűrjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. így olajos anyag alakjában nyerjük a 2-(2-hidroxietil)-l ,4-benzodioxánt. Ez utóbbi vegyület 3,6 g-jának, 5,7 g p-toluolszulfonilkloridnak és 20 ml vízmentes piridinnek a keverékét 2 órán át keverjük jéggel történő hűtés közben. A keverékhez ezután jeget adunk, a keletkezett szilárd anyagot szűrjük, és etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. Így a 2-(2-toziloxietil)-l,4-benzodioxánt nyerjük, mely 82-83°-on olvad. 1,6 g 4-aminopiridin 7 ml dimetilformamiddal készített oldatához keverés közben, 40°-on 2 g 2-klóretilizocianátot adunk. A reakcióelegyhez 2 óra múlva 28 ml vizet adunk, és a keverést még két órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és vizes etanolból átkristályosítjuk. így az 1 -(4-pirídíl)-3-( 2-klórétil)-karbamidot kapjuk, mely 120—122°-on olvad. Ez utóbbi vegyület 2,66 g-jának 4 ml metanollal készített szuszpenziójához keverés közben 2,68 g 30,8%-os metanolos nátriummetilát-oldatot adunk, és egy órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet forrón szűrjük, forró metanollal mossuk, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 90%-os vizes etanolból átkristályosítjuk, így az l-(4-pirídil)-2-imidazolidinont kapjuk, mely 204— 207°-on olvad. Ez utóbbi vegyület 5 g-jának 45 ml vízzel készített oldatát 0,8 g 10%-os ruténium-szén katalizátor jelenlétében, 120°-on, 120 atmoszféra nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-petroléter elegyből kristályosítjuk át. így az l-(4-piperidil)-2-imidazolidinont kapjuk, mely 155 — 157°-on olvad. 2. példa 1 g lítiumalumíniumhidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés és hűtés közben 4 g l-[l-[2-(l-l,4-benzodioxán-2-il)-acetil]-4-piperidili-2-imidazolidinon 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 5
