182941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-oxa-ciklil-alkil-piperidinek, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 182 941 2 A találmány szerinti vegyületeket szabad bázisok vagy sók alakjában nyerhetjük. Egy keletkezett szabad bázist, megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk, előnyösen olyan savakkal, melyek gyógyászatban elfogadható savaddíciós sók képződéséhez vezetnek. Sók képezhetők még anioncserélő eljárással is. A keletkezett sókat például egy erős bázissal, például egy fémhidroxiddal vagy ammóniumhidroxiddal, egy bázisos sóval vagy kationcserélővei, például egy alkálifémhidroxiddal vagy -karbonáttal kezelve a szabad bázisokká alakíthatjuk. Gyógyászatban elfogadható sók képződéséhez vezető savak, például szervetlen savak, például a halogénhidrogénsavak, például a sósav vagy a brómhidrogén, vagy a kén-, foszfor-, salétrom- vagy a perklórsav, vagy szerves savak, például az alifás vagy az aromás karbon- vagy szulfonsavak, például a hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, malein-, fumár-, hidroximalein-, piroszőlő-, fenilecet-, benzoe-, 4-amino-benzoe-, antranil-, 4-hidroxibenzoe-, szalicil-, 4-aminoszalicil-, pamoe-, nikotin-, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxietánszulfon-, etilénszulfon-, halogénbenzolszulfon-, toluölszulfon-, naftalinszulfon-, szulfanil- vagy a ciklohexilszulfaminsav, vagy az aszkorbinsav. Ezek és más sók, például a pikrátok a szabad bázisok tisztítására használhatók. A bázisokat sóikká alakítjuk, a sókat elválasztjuk, majd a bázist a sóból felszabadítjuk. A találmány szerinti vegyületek szabad alakja és só alakja közötti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben ész- és célszerűen a szabad vegyületek, illetve sóik kifejezés alatt a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők. A kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, az önmagukban ismert módszerek, például a példákban leírtak szerint állíthatók elő. A (III)- általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő l,4-benzodioxán-2-ilalkánsavat a megfelelő alkohollá redukáljuk, majd ebben a hidroxilcsoportot egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoporttá alakítjuk. A redukciót lítiumalumíniumhidriddel vagy nátrium-2-metoxietoxi-alumíniumhidriddel és az észterezést a fent említett erős savak egyikével, vagy annak valamely származékával, például egy tionil-, foszfor- vagy benzolszulfonilhalogeniddel végezzük, egy szerves oldószerben, például benzolban, előnyösen emelt hőmérsékleten. A (IV) általános képletű vegyületek előállításánál a megfelelő 1-benzil-piperidonokból indulunk ki, és ezeket O-alkoximjaikká, vagy a diaminoalkánok vagy a -benzolok Schiff-bázisaivá alakítjuk. Ez utóbbi vegyületeket katalitikusán aktivált vagy naszcens hidrogénnel monovagy diaminokká redukáljuk. A redukciót például hidrogénnel végezzük kobalt-, palládium-, platina- vagy ródium-katalizátorok, például kobaltszulfid vagy trisz(trifenilfoszfin)-ródiumklorid (mely kénnel nem mérgezett) jelenlétében. A redukciót végezhetjük továbbá elektrolitikus úton előállított hidrogénnel, vagy egyszerű vagy komplex fémhidridekkel, például diboránnal vagy alánnal, alkálifémbórhidridekkel, -alumínium-hidrídekkel vagy -alkoxihidridekkel, például lítiumalumíniumhidriddel és/vagy nátrium-trimetoxi-bórhidriddel. A keletkezett aminokat a továbbiakban egy Z2CX’ képletű szénsavszármazékkal, például ammóniumcianáttal vagy egy rövidszénláncú alkil-izokarbamiddal vagy -izotiokarbamiddal, halogénciánnal vagy ciánamiddal, széndiszulfiddal vagy karbonilszulfiddal, szénsavhalogeniddel vagy 1,1-karbonildiimidazollal reagáltatjuk, azzal a megkötéssel, hogy a Zi és Z2 csoportok közül legalább az egyik nitrogénatomot tartalmaz. Végül a benzilcsoportot előnyösen palládium-katalizátor jelenlétében történő halogénezéssel hasítjuk. Az (V) általános képletű vegyületeket hasonlóképpen állítjuk elő. Először a 3- vagy 4-piperidont reagáltatjuk egy (III) általános képletű reakcióképes észterrel. A reakciöképes észterben a hidroxilcsoport például egy erős szervetlen vagy szerves savval, elsősorban egy halogénhidrogénsavval, például sósavval, brómhidrogénnel vagy jódhidrogénnel, kénsavval, vagy egy aromás szulfonsavval, például p-toluolszulfonsavval vagy m-brómbenzolszulfonsavval észterezett. A keletkezett vegyületeket O-alkoximjaikká, vagy a diaminoalkánok vagy -benzolok Schiff-bázisaivá alakítjuk. Ezeket azután katalitikusán aktivált vagy naszcens hidrogénnel mono- vagy diaminokká redukáljuk. A redukciót hasonló módon végezzük, mint azt a (IV) általános képletű vegyületek előállításánál leírtuk. Az (V) általános képletű vegyületek az előbb említett (III) általános képletű észterek és a megfelelő 3- vagy 4-benzilamino-piperidinek kondenzációjával, majd a benzilcsoport lehasításávai is előállíthatok. A (Vil) általános képletű vegyületeket az említett l,4-benzodioxán-2-il-alkánsavakból kiindulva állíthatjuk elő. Ezeket a savakat először valamely halogenidjükké, vegyes anhidridjükké, vagy az imidazol amidjaivá alakítjuk, majd egy megfelelő piperidinnel reagáltatjuk. A (VIII) általános képletű telítetlen vegyületek előnyösen enarninok, melyeket a megfelelő aldehidekből kiindulva a már említett piperidinekkel reagáltatva állíthatunk elő. Az aldehidek a fent említett savkloridok Rosemund szerint végzett redukciójával vagy a megfelelő nitrilek diizobutilalumíniumhidriddel végzett redukciójával nyerhetők. Az (I)—(VIII) általános képletű kiindulási anyagok és végtermékek, amennyiben izomerkeverékek alakjában keletkeznek az önmagukban ismert módszerek szerint, például frakcionált desztillálóval, kristályosítással és/vagy kromatografálással az egyes izomerekre választhatók szét. A racém termékek például diasztereomer sóik például frakcionált kristályosítással történő szétválasztásával, például a d- vagy 1-tartarát frakcionált kris' tályosítássa! történő szétválasztásával bonthatók az egyes optikai antipódokra. A fent említett reakciókat az önmagukban ismert módszerek szerint hígítószerek — előnyösen olyanok, melyek a reagensekkel szemben inertek és azokat oldják — katalizátorok, kondenzáló- vagy semlegesítőszerek jelenlétében, vagy azok nélkül, és/vagy inert atmoszférában, hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy emelt hőfokon, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, normál nyomáson, vagy emelt nyomáson végezzük. A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben különösen értékesnek említett ve gyűl etekhez, főként (II) általános képletű vegyületek képződéséhez vezetnek. A találmány szerinti, gyógyászatban felhasználható vegyületeket gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk, mely készítmények az aktív anyag egy hatásos mennyiségét valamely hordozó anyaggal együtt, vagy keverékben tartalmazzák. Olyan hordozóanyagokat használunk, melyek enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Előnyösen tabletta vagy zselatinkapszula 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
