182941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-oxa-ciklil-alkil-piperidinek, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 182 9^1 2 történő orális adagolás esetén a fenti hidrobromid vagy fumarát mind az elkerülési reakció számában, mind a kapott sokkok számában pozitív változásokat okozott. A hatóanyagot alacsonyabb dózisokban legfeljebb 2,5 mg/kg/nap dózisban adagoltuk. A kontrollértékeket a hatóanyagok vizsgálata előtt egy nappal nátriumkloridoldat önmagában történő adagolásával áüapítottuk meg. A találmány szerinti vegyületek ezért értékes pszichostimulánsként például depresszió vagy enyhébb agyfunkciós zavarok kezelésére, illetve gátlására használhatók. Az új vegyületek ezenkívül értékes kiindulási anyagok más, ugyancsak értékes, főleg gyógyászatilag hatásos vegyületek előállítása során. Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, mely képletben Ph szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal monoszubsztituált 1,2-fenilén-csoportot jelent, R3 és R4 együtt egy Ph csoportot vagy rövidszénláncú alkiléncsoportot jelent, mely a két nitrogénatomot 2 vagy 3 szénatommal választja el egymástól, Rs hidrogénatomot vagy' HPh képletű csoportot jelent, X oxo-, tioxo-vagy imino-csoport, Y epoxi-, epitio- vagy szulfinilcsoport, m egész szám, melynek értéke 1-4, p és q szintén egész számok, melyek értéke 1—3, és p és q összege 4. Különösen előnyösek az ilyen, fent említett (I) általános képletű vegyületek gyógyászatban elfogadható savaddíciós sói is. Különösen előnyösek továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek, mely képletben Ph szubsztituálatlan vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal monoszubsztituált 1,2-fenilén-csoport, R5 hidrogénatom, R3 és R4 együtt jelent egy 2—4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot, mely a két nitrogénatomot 2 vagy 3 szénatommal választja el, X oxo-, tioxovagy iminocsoport, Y epoxi-vagy epitiocsoport, m egész szám, melynek értéke 1-4, és p és q szintén egész számok, melyek értéke 2—2. Különösen előnyösek továbbá az ilyen fent említett (I) általános képletű vegyületek gyógyászatban elfogadható savaddíciós sói is. Különösen előnyösek a (II) általános képletű vegyületek, mely képletben R hidrogénatomot, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxicsoportot, halogénatomot vagy trifluormetilcsoportot jelent, m egy egész szám, melynek értéke 1-4, n szintén egész szám, értéke 2 vagy 3 és X oxo- vagy tioxo- vagy iminocsoportot jelent. Különösen előnyösek az említett (II) általános képletű vegyületek gyógyászatban elfogadható savaddíciós sói is. A találmány szerinti vegyületek az önmagukban ismert módszerek szerint például úgy állíthatók elő, hogy a) egy (III) általános képletű reakcióképes észtert, mely egy oxaciklusos alkanol reakcióképes észtere, egy (IV) általános képletű 1-szubsztituálatlan piperidil-azavegyülettel kondenzálunk, mely (IV) általános képletben Z egy reakcióképes, észterezett hidroxilcsoportot jelent. Z reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport például egy erős szervetlen vagy szerves savval, mindenekelőtt egy halogénhidrogénsavval, például sósavval vagy brómhidrogénnel vagy jódhidrogénnel, kénsavval, vagy egy aromás szulfonsavval, például p-toluolszulfonsawal, vagy m-brómbenzolszulfonsavval észterezett hidroxilcsoport. A kondenzációt előnyösen bázisos kondenzálószerek, például alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogénkarbonátok, például nátrium-, kálium- vagy kalciumhidroxid vagy -karbonát, alkálifémhidridek, -rövidszénláncú alkoxidok vagy -rövidszénláncú alkanoátok, például nátriumhidrid, nátriummetilát vagy nátriumacetát, vagy szerves tercier nitrogénbázisok, például tri-(rövidszénláncú)-alkilaminok, vagy piridinek, például trietilamin vagy lutidin jelenlétében végezzük. Az új vegyületek előállítására szolgáló egy további eljárás lényege b) egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű szénsav-származékkal reagáltatunk. Az (V) és (VI) általános képletekben Zi, R3 ... R4-NH-R5 csoportot jelent és Z2 CX’ jelentése ammóniumcianát vagy -tiocianát, egy rövidszénláncú alkil-izokarbamid vagy -izotiokarbamid, egy halogéncián vagy -ciánamid, széndiszulfid vagy karbonilszulfid, egy szénsav-halogenid vagy 1,1-karbonildiimidazol. Ebben a reakcióban egy CX képletű csoport épül be az (V) általános képletű vegyületbe. Az említett cianát előnyösen egy alkálifémcianát, halogénciánként főként a brómcián és szénsav-halogenidként pedig főként a foszgén említendő. Az eljárást Z2 jelentésétől függően az önmagukban ismert módszerek szerint végezzük. A képződő sav megkötésére egy bázisos szert alkalmazhatunk. Ilyen bázisos szer például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém -hídroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát, például nátrium-, kálium- vagy kalciumhidroxid, vagy -karbonát, egy alkálifém-hidrid, -rövidszénláncú alkoxi, -rövidszénláncú alkanoát, például nátriumhidrid, -metilát vagy -acetát. Alkalmazhatunk azonban tercier nitrogénbázisokat is, például tri-(rövidszénláncú)-alkilaminokat vagy piperidineket, például a trietilamint vagy a lutidint. Az új vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy c) egy (VII) általános képletű vegyületet redukálunk. A redukciót az önmagukban ismert módszerek szerint végezzük, előnyösen egyszerű vagy komplex könnyűfémhidridekkel, például diboránnal vagy alánnal, alkálifémbórhidridekkel, alkálifém-alumíniumhidridekkel vagy alkálifém-alkoxibórhidridekkel, például lítiumalumíniumhídriddel és/vagy nátriumtrimetoxibórhidriddel. Egy további előállítási mód d) egy (Vili) általános képletű vegyületet hidrogénezünk. A (VIII) általános képletben x és y egyaránt egy egész számot jelent, melynek értéke 0 vagy 2, és a két szám összege 2 vagy 4. A (Vili) általános képletű olefinek hidrogénezését az önmagukban ismert módszerek szerint előnyösen katalitikusán aktivált vagy' naszcens hidrogénnel, például hidrogénnel kobalt-, palládium-, platina- vagy ródium-katalizátor, például kobaltszulfid vagy trisz-(trifenilfoszfin)ródiumklorid katalizátor (mely kénnel nem mérgezett) jelenlétében, vagy elektrolitíkus úton előállított hidrogénnel végezzük. A találmány szerinti vegyületek az önmagukban ismert módszerek szerint egymásba átalakíthatok. így például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyek Y csoportként kénatomot tartalmaznak, enyhe körülmények között történő oxidációval az ilyen vegyület 4-oxid-származékává alakíthatjuk. E reakció során oxidálószerként például egy peijodátot, például nátriumperjodátot alkalmazhatunk a fent említett poláros oldószerek valamelyikében és alacsony hőmérsékleten, például körülbelül 0 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten. Ügyelni kell arra, hogy nehogy túloxidáíás történjen, a reakcióidő hosszúsága miatt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
