182941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-oxa-ciklil-alkil-piperidinek, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
182 941 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű N- oxacikiil-alkil-piperidil-diaza-vegyületek mely képletben Ph szubsztituálatlan 1,2-fenilén-csoport, vagy 1—2 azonos vagy különböző szubsztituentst tartalmazó 1,2-fenilén-csoport, ahol szubsztituensekként a következő csoportok említhetők: rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, halogénatom vagy trífluor-metil-csoport, R3 és R4 együtt egy fenti jelentésű Ph-csoportot vagy rövidszénláncú alkiléncsoportot jelent, mely a két nitrogénatomot 2—4 szénatommal választja el, R5 hidrogénatom vagy HPh-csoport, X 0X0-, tioxo- vagy iminocsoport, Y oxigén-kénatom, vagy szulfmilcsoport, m egy egész szám, melynek értéke 1—4, p és q egyaránt egy egész számot jelent, melynek értéke 1 -3, és p és q összege 4 -, valamint az ilyen vegyületek savaddíciós sóinak, főként gyógyászatban elfogadható savaddíciós sóinak előállítására. A 2 400 094. számú NSZK-beli szabadalmi leírás 1- l-j2-(l,4-bénzodioxan-2-il)-2-hidroxietilj-4-piperidil -2- benzimidazolinon-származékokat ismertet, melyek vérnyomáscsökkentő hatásúak. Meglepő módon úgy találtuk, hogy a találmány szerinti, eltérően szubsztituált vegyületek stimuláló és antidepresszív hatásúak. A Ph 1,2-fenilén-csoport előnyösen szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált. Ez a csoport legfeljebb 3 szubsztituenst tartalmaz, mely szubsztituensek a következők lehetnek: rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, nvagy i-propib vagy -butii-csoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, n- vagy i-propoxi vagy -butoxi-csoport, halogénatom, például fluor-, klór vagy brómatom vagy trifluormetilcsoport. Az R5 csoport előnyösen hidrogénatomot jelent, de jelenthet még fenilcsoportot is, mely szubsztituálatlan vagy szubsztituált lehet, ahol a szubsztituens a Ph definíciójánál megadott. R3 és R4 együtt jelentheti a Ph csoportot, vagy egy rövidszénláncú alkiléncsoportot, mely a két nitrogénatomot főként 2 vagy 3 szénatommal választja el. Ennek megfelelően R3 és R4 együtt egy 1,2- etilén-, 1,2- vagy 1,3-propilén-, 1,2-, 1,3-vagy 2,3-butilén-csoport. X előnyösen egy' oxocsoportot jelent, de lehet tioxo- vagy iminocsoport is, Y jelentése előnyösen epoxicsoport, de lehet epitio- vagy szulfinilcsoport is. Az említett egész számok közül m értéke előnyösen 1—4 és a CnlH2m képletű csoport előnyösen metilcsoport, 1,1-etilén-vagy 1,2-etilén-, 1,2-vagy 1,3-propilén-, 1,2-, 1,3- vagy 1,4-butilén-csoport és p és q értéke előnyösen egyaránt 2. A bázisos (I) általános képletű vegyületek, savaddíciós sóik — főként gyógyászatban elfogadható savaddíciós sóik, melyek az alább említett savakból vezethetők le — alakjában is előfordulhatnak. Rövidszénláncú kifejezéssel az előzőekben és az ezután következőkben is olyan szerves csoportokat vagy' vegyületeket jellemziink, melyek 7, előnyösen legfeljebb 4, főként 1 vagy' 2 szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal, például stimuláló és antidepresszív hatással rendelkeznek. Ez állatkísérletekben, előnyösen emlős állatokon, például patkányokon vagy majmokon, mint kísérleti állatokon végzett kísérletekben bizonyítható. A találmány szerinti vegyületeket enterálisan, pálcául orálisan, vagy parenterálisan, például szubkután, intraperitoneálisan vagy intravénásán, például vizes oldatok, vagy keményítőket tartalmazó szuszpenziók alakjában adagolhatjuk. Az alkalmazott dózis körülbelül 0,1- 100 mg/kg/nap, előnyösan körülbelül 1—50 mg/kg/ nap. főként körülbelül 5-25 mg/kg/nap. Az említett stimuláló és antidepresszív hatásokat például hím albino patkányokon figyelhetjük meg. Az állalok — a kísérlet időtartama kivételével — szabadon hozzáférhettek az eleséghez és vízhez. Az állatok magatartását egységes, hangszigetelt, kondicionált rekeszekben -'izsgáltuk, melyek kapcsoló karral voltak ellátva. A kísérlet során a patkányoknak a kamra padlórácsán kérészül elektromos sokkot adagoltunk. A kart egy programozott, az elektromos sokk adását szabályozó berendezéssel kapcsoltuk össze. A kísérlet során regisztráltuk a kar működésének és az adott sokkoknak a számát. \ patkányokat előzőleg az elektromos impulzusnak a kapcsoló nyomásával történő elkerülésére idomítottuk. Ezután a készüléket úgy állítottuk be, hogy minden karryomás a sokk impulzust 30 másodperccel halasztotta el. Amennyiben az állat ezen időtartam alatt a kart elfelejtette lenyomni, úgy minden 15 másodpercben rövid elektromos sokkokat kapott mindaddig, míg a kart ismét lenyomta. Minden vizsgálati periódus előtt a patkányokat bemelegedés céljából 15 percig a vizsgálati kamrákban tartottuk. Ezen időtartam alatt a kar működtetését nem regisztráltuk. Közvetlenül ezen időtartam eltelte után a vizsgálandó vegyületeket orálisan vagy intraperitoneálisan, vagy nátriumklorid-oldatban, vagy 3%-os kukoricakeményítő szuszpenzióval — mely szuszpenziót 5%-os, 10 ml-enként 1 csepp polietilén-20-szorbitánmonooleátot tartalmazó vizes polietilénglikol 400 oldattal készítettünk - adagoltuk. A kísérlet során például az l-jl-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]4-piperidilj-2- imidazolidinon, főleg annak balra forgató formája, például az l-(S)-hidrobromid vagy -fumarát — az (I) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselője - szignifikánsan sokk elkerülési reakciókat eredményezett a patkányokon. A hatóanyagot intraperitoneálisan 2,5 mg/ kg/nap dózis felső határig adagoltuk. A sokkelkerülési reakció erősödése előnyösen azzal a növekedéssel volt egyenlő, amelyet Methylphenidat (hagyományos stimuláns) 5 mg^kg/nap intraperitoneális adagolása idézett elő. Ez a találmány szerinti vegyidet egyedülálló hatásmechanizmust mutat. A vegyidet nem gátolja a biogén aminok felvételét nem preszinaptikus a-noradrenerg blokkoló, mint a Minaserin és nem az Amphetamihoz hasonló stimuláns. E vegyületek sem antikolinerg, sem antihisztamin hatással nem rendelkeznek, azaz mentesek a fenti ismert antidepresszívumoknál fellépő mellékhatásoktól. Egy másik kísérlet során halálfej-majmokat (squirrel monkey) arra tanítottunk be, hogy ketrecben a kalitka fenékrácsán át a lábaikra bocsátott elektromos sokk elkerülésére egy kart nyomjanak le. Minden karnyomás az elektromos sokkot 20 másodperccel késleltette. Ha a majom a 20 másodpercen belül elmulasztotta a kar lenyomását, minden 20 másodpercben egy rövid, 0,5 másodperces elektromos sokkot kapott a következő karnyomásig. A kontrollkörülmények között a majmok a kart viszonylag állandó sebességgel nyomták le, úgyhogy 4 órás kísérleti idő alatt ritkán kaptak 6 sokknál többet. Megállapítottuk az elkerülési reakciók számát és a kapott sokkok számát. 0,9%-os vizes nátriumklorid-oldatban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
