182940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbamid-származékok előállítására
1 182 940 2 dipropiléntriamin-származékkal reagál tatunk flásd: A. Marxot, J. Am. Chem. Soc., 79, 467 (1957)]. Az olyan I általános képletű vegyületek, melyekben R2 valamely rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoporttal, például etoxikarbonilcsoporttal van helyettesítve, elszappanosítással, vagyis savas vagy lúgos közegben végzett hidrolízissel olyan I általános képletű vegyületekké alakíthatók át, melyekben R2 jelentése például karboxílcsoporttal helyettesített fenil- vagy piridilcsoport. A hidrolízist előnyösen lúgos közegben, vágyás valamely erős alkáli- vagy földalkálifém-bázis, mint például nátronlúg jelenlétében hajtjuk végre. Az eljárási körülményektől és kiindulási anyagoktól függően a végtermékeket szabad formájukban, vagy savaddíciós sóik alakjában kapjuk meg. így például bázíkus, semleges vagy kevert sók, adott esetben ezek hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátjai is nyerhetők. Az új vegyületek savaddíciós sói önmagában ismert módon a szabad vegyületekké alakíthatók át, például bázikus anyagokkal, mint alkáliákkal, vagy ioncserélő gyantákkal. A nyert szabad bázisok másfelől szerves vagy szervetlen savakkal sókat alkothatnak. A savaddíciós sók előállítására különösen olyan savakat használunk, melyek gyógyászatban alkalmazható sók képzésére alkalmasak. Ilyen savakként nevezzük meg a halogénhidrogén-savakat, kénsavat, foszforsavat, salétromsavat, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavakat, mint a hangyasavat, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, bor-, citrom-, aszkorbin-, malein-, hid rox imale in- vagy piroszőlő-, fenilecet-, benzoe-, p-aminobenzoe-, antranil-, p-hidroxibenzoe-, szalicil- vagy p-aminoszalicil-, embon-, metán-szulfon-, etánszulfon-, hidroxietánszulfon-, etilénszulfon-, halogénbenzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfon- vagy szulfanilsavat, metionint, triptofánt, lizint vagy arginint. Az új vegyületek ezen vagy egyéb sói, mint például pikrátjai a nyert szabad bázisok tisztítására is felhasználhatók oly módon, hogy a savakat sóvá alakítjuk a sót elválasztjuk, majd abból a bázist újra felszabadítjuk. Az új vegyületek szabad alakjai és só alakjai közötti szoros összefüggés miatt az előzőekben és a következőkben szabad vegyületek alatt értelem- és célszerűen adott esetben a sóikat is értjük. Az aszimmetrikus szénatomok számától, a kiindulási anyagok és munkamódszer megválasztásától függően az új vegyületek racemátelegyek, racemátok vagy optikai antipódák alakjában is jelen lehetnek. A racemátelegyek a komponensek fizikai-kémiai különbségei alapján ismert módon, például kromatografálással és/vagy frakcionált kristályosítással tiszta racemátokká választhatók szét. A végtermékek tiszta racemátjaik, illetve optikai antipódáik alakjában is előállíthatok, ha az egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazó kiindulási anyagokat tiszta racemátjuk, illetve optikai antipódjaik alakjában reagáltatjuk. Az új hatóanyagok vagy gyógyászatilag elviselhető sóik enterálisan, orálisan, rektálisan, valamint parenterálisan adagolhatok. Tumorok orális kezelésére különösen szilárd halmazállapotú gyógyszerkészítmények, mint tabletták, drazsék és kapszulák jönnek számításba. A napi dózis melegvérűeknél 8 és 100 mg/kg között van. Az alkalmas kiszerelési egységek, mint drazsék vagy tabletták előnyösen valamely, a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag 10-200 mg-ját tartalmazzák, és a kiszerelési egységek hatóanyag-tartalma 10—90-súlyszázalék. Tabletta és drazsémagok előállítása céljára az I általános képletű vegyületeket szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, mint láktózzal, szacharózzal, szorbittal, rizskeményítővel, burgonyakeményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, előnyösen csúsztatószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát, vagy alkalmas molekulasúlyú polietilénglikolok hozzáadása mellett. A drazsémagokat ezt követően például koncentrált cukoroldattal vonjuk be, ami például még arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhat. A bevonás történhet könnyen illő szerves oldószerelegyben oldott lakkal is. Ezekhez a bevonatokhoz - például a különböző dózísnagyságok megjelölése céljából — színezőanyagok is adhatók. Puha zselatinkapszulák és egyéb zárt kapszulák például zselatin és glicerin elegyéből állnak, és például valamely I általános képletű vegyidet polietiléngiikollal képezett elegyét tartalmazhatják. A bedugni való kapszulák például valamely hatóanyag szilárd, por alakú hordozóanyaggal, mint például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőkkel, mint burgonyakeményítővel, rizskeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal és zselatinnal, valamint magnéziumsztearáttal vagy sztearinsawal készült granulátumát tartalmazzák. Az alábbi a)—d) kiviteli példák néhány tipikus alkalmazási forma előállítását írják le, de semmiképpen sem jelentik valamennyi kiszerelési formát. a) 250,0 g hatóanyagot 550,0 g laktózzal és 292,0 g burgonyakeményítővel keverünk össze, az elegye t 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük, és szitán átgranuláljuk. Szárítás után 60,0 g burgonyakeményítőt, 60.0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid szilíciumdioxidot keverünk hozzá, és az elegyet 10 000 db, egyenként 125 mg súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettává sajtoljuk, melyeket a finomabb adagolhatóság céljából kívánt esetben hornyokkal láthatunk el. b) 100,0 g hatóanyagból, 379,0 g laktózból és 6,0 g zselatin alkoholos oldatából granulátumot készítünk, majd azt szárítás után 10,0 g kolloid szilíciumdioxiddal, 40.0 g talkummal, 60,0 g burgonyakeményítővel és 5,0 g magnéziumsztearáttal keverjük össze, és 10 000 db drazséanyaggá sajtoljuk. Ezeket a drazsémagokat 533,5 g kristályos szacharózból, 20,0 g sellakból, 75,0 g arabgumiból, 250,0 g talkumból, 20,0 g kolloid szilíciumdioxidból és 1,5 g színezékből készült koncentrált sziruppal vonjuk be, és megszárítjuk. Az így készült drazsék súlya egyenként 150 mg, és azok egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 0,25% hatóanyag-tartalmú szimp előállítása céljából 3 liter desztillált vízben 1,5 liter glicerint, 42 g p-hidroxibenzoesavmetilésztert, 18 g p-hidroxibenzoesav-n-propilésztert és enyhe melegítés közben 25,0 g hatóanyagot oldunk, hozzáadunk 4 liter 70%-os szorbitoldatot, 1000 g kristályos szacharózt, 350 g glukózt és egy aromaanyagot, például (Eli Lilly and Co., Indianapolis, USA gyártmányú) „Orange Peel Soluble FIuid”-ot, vagy 5 g (Haarmann und Reimer, Holzminden, NSZK gyártmányú) természetes citromaromát és 5 g (ugyanilyen gyártmányú) „Halb und Halb” esszenciát, leszűrjük, és a nyert oldatot desztillált vízzel 10 literre töltjük fel. d) 1000 darab, egyenként 100 mg hatóanyag-tartalmú kapszula előállítása céljára 100 g hatóanyagot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
