182940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbamid-származékok előállítására
1 182 940 2 173,0g laktózzal keverünk össze, az elegyet 2,0 g zselatin vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük, majd alkalmas szitán (például a Pharmacopea Helvetica V szerinti III szitán) átgranuláljuk. A granulátumhoz 10,0 g szárított rizskeményítőt és 15,0 g talkumot keverünk, és az elegyet 1000 db 1-es nagyságú kemény zselatinkapszulába töltjük. e) Rektálisan adagolható gyógyszerkészítményekként például kúpok jönnek számításba, amelyek valamely I általános képletű hatóanyag és kúp-alapmassza kombinációjából állanak. Kúp-alapmasszaként alkalmasak például természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok, vagy nagyabb molekulasúlyú alkanolok. Alkalmazhatók továbbá zselatin végbélkapszulák, amelyek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációi; alapmasszaként itt például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének használhatók. 0 Parenterális adagolásra elsősorban a fentiekben leírt sók injekciós oldatai alkalmasak. Valamely hidrokloridból például a következőképpen készíthetünk injekciós oldatot: Egy hatóanyag hidroldoridjának 20,0g-ját 1500 ml kiforralt, pirogénmentes vízben oldjuk, és az oldatot ugyanilyen vízzel 2000 ml-re egészítjük ki. Az oldatot leszűijük, 1000 db, egyenként 2 ml-es ampullába töltjük és sterilizáljuk. Egy 2 ml-es ampulla 20 mg, illetve 1,0% hatóanyagot tartalmaz. Az alábbi kiviteli példák az I. általános képletű vegyületek és eddig le nem írt közbenső termékek találmány szerinti előállítási módját szemléltetik, de a találmány szerinti eljárást nem korlátozzák. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. A példák szerint előállított vegyületek kitermelése 48—92%. 1. példa a) 54,3 g l-aminoetíl-2-(2,6-diklóranilinometíl)-2- imidazolint 300 ml abszolút toluolban oldunk, és szobahőmérsékleten 100 ml toluolban oldott 25,2 g p-tolilizocianátot adunk hozzá, aminek hatására a reakcióelegy kb. 33°-ra melegszik. Ezután 3 órán át 90°-on keverjük, leszívatjuk a kis mennyiségű zavaros, kristályos anyagot, és a reakcióelegyet térfogatának felére pároljuk be. Dörzsölésre 94—97° olvadáspontú l-[2-[2-(2,6-diklóranilinometil)-2-imidazolin-l -il]-etil]-3-(p-tolil)-karbamid kristályosodik ki. A maleinátot úgy állítjuk elő, hogy a fenti karbamidszármazék 57,0g-ját 250 ml acetonban oldjuk, és ehhez az oldathoz 100 ml acetonban oldott 15,8 gmaleinsavat adunk. Rövid állás után kikristályosodik az l-[2-[2-(2,6- diklóranilinometil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(p-tolil)-karbamidmaleinát, amely leszívatás és kimosás után bomlás közben 185—187°-on olvad. b) A kiindulási anyagként szükséges l-aminoetil-2- (2,6-diklóranilinometil)-2-imidazolint a következő módon állítjuk elő: 60,4 g 2,6-diklóranilinoacetonitrilt és 34,0 g dietiléntriamint 250 mg kénhidrogéngáz jelenlétében addig hevítünk, míg az a ammóniák-képződés befejeződik. A kapott szerves bázist, az l-aminoetil-2-(2,6-diklóranilinometil)-2-imidazolint tisztítás céljából etilacetátban oldjuk, 2,5 n alkoholos sósavoldatot adunk hozzá, és ily módon 254—258° olvadáspontú dihidrokloridjává alakítjuk át. A dihidroklorid vízben végzett oldása és 10 n nátronlúggal végzett kicsapása, majd éteres kirázás útján a tisztított bázist kapjuk meg. 2. példa a) 22,4 g 1 -aminoetil-2-(2-klórfenil)-2-imidazolint 125 ml abszolút toluolban oldunk, és az oldathoz 50 ml abszolút toluolban oldott 13,3 g p-tolilizocianátot adunk cseppenként. Az exoterm reakcióban fejlődött hő által felmelegített reakcióelegyet 3 órán át 90°-on keverjük, mire olajos anyag válik ki. Az oldószerként használt toluolt bepároljuk, a maradékot egyesítjük a kicsapódott olajjal, mely némi állás után kikristályosodik. A nyert kristályos terméket 200 ml meleg etilacetátban szuszpendáljuk, és rövid idő alatt forrásig melegítjük. Az ily módon oldhatatlan anyagként izolált l-[2-[2-(2-klórfenil)-2-imidazolin-l-il]-(p-tolil)-karbamid 166—167°-on olvad. A hidrokloridot úgy nyerjük, hogy a fenti karbamid-származék 57,0 g-ját 100 ml etilacetátban szuszpendáljuk, 77,5 ml 2,08 n alkoholos sósavoldatot adunk hozzá, a kapott oldatot szűrjük, és további 100 ml etilacetátot adunk hozzá. A kristályosán ; kicsapódó (kb. I mól kristályvizet tartalmazó) l-[2-[2-(2-klórfenil)-2- iraidazolin-l-il]-etil]-3-(p-tolil)-karbamidhidroklorid 108— II l°-on olvad. b) A reakcióhoz kiindulási anyagként szükséges 1- aminoetil-2-(2-klórfenil)-2-imidazolint az lb) alattival analóg módon 68,8 g 2-klórbenzonitril, 57 g dietiléntriamin és 300 mg kénhidrogéngáz felhasználásával állítjuk elő. Forráspontja 0,02 torr nyomáson 154°. 3. példa a) A 2a) alatt leírttal analóg módon 21,8 g 1-aminoetil-2-(anilinometil)-2-imidazolinból és 13,3 g p-tolilizodanátból az l-[2-[2-(anilinometil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(p-tolil)-karbamidot állítjuk elő, amely etilacetátból és etanolból végzett átkristályosítás után 159—161°-on olvad. A 2a) alatt leírt eljárással előállított maleinátja 104—106°-on olvad. A nedvességtartalomtól függően az olvadáspont 115—118°-ra emelkedik. b) Az lb) eljárással anilinoacetonitriből és dietiléntriaminból előállított l-aminoetil-2-(anilinometil)-2- imidazolin dihidrokloriddá alakítás után tisztítás nélkül, bomlás közben 106°-on olvad. A szabad bázist ebből a dihidroklorid vízben végzett oldása és 10 n nátronlúggal végzett kicsapása útján állítjuk elő. 4. példa A 2a) alatt leírt módon 21,1 g l-aminoetil-2-(2,6-diklóranilinometil)-2-imidazolinból és 8,8 g fenilizocianátból l-[2-[2-(2,6-diklóranilinometil)-2-imidazolin-l-il]etil]-3-(fenil)-karbamidot állítunk elő, amelyet olaj alakjában kapunk meg. Az anyagot aceton és etilacetát elegyében maleináttá alakítva kristályos formában kapjuk meg. A maleinát olvadáspontja (bomlás közben) 163— 65°. 5. példa a) A 2a) alatt leírttal analóg módon 25,2 g 1-aminoetil-2-(2-klóranilinometil)-2-imidazolinból és 18,7 g mtrifluormetilfenolizocianátból l-[2-[2-(2-klóranilinometil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(3-trifluormetilfenil)-karbamidot állítunk elő, amely etilacetátban való szuszpendálás után 181—183°-on olvad. Az ebből előállított hidroklorid 107°-on olvad. Az anyag kristályvizét nagyvákuumban végzett szárítással távolítjuk el. b) Az lb) alatt leírt eljárással 0-klóranilinoacetonitrilből és dietiléntriaminból előállított l-aminoetil-2-(2- klóranilinometil)-2-imidazolint a megfelelő oxaláton keresztül tisztítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
