182940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbamid-származékok előállítására
1 182 940 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű, új karbamid-származékok és savaddíciós sóik előállítására, amelynek a képletében Rí egy, adott esetben 1—3 halogénatommal, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1 hidroxilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil csoportot, piridilcsoportot vagy di-( 1 —4 szénatomos alkil)-pirimidínilcsoportot jelent, R2 egy, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, 2—5 szénatomos alkoxí-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot képvisel, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0, 1 vagy 2, p értéke 1 vagy 2, Alk 2—3 szénatomos alkiléncsoportot, X oxigén- vagy kénatomot és Y iminocsoportot vagy egy közvetlen kötést jelent. Az alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butilcsoport lehet. Alkiléncsoport alatt 1,2-propilén-, 1,3-propilén- vagy különösen 1,2-etilén-csoport értendő. Halogénatomként például a fluor-, klór- vagy brómatom jöhet számításba. Alkoxicsoport alatt például metoxi-, etoxi-, n-propiloxi-, izopropiloxi-, n-butiloxicsoport, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport alatt például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropiloxi-karbonil-, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butoxi-karbonil-csoport értendő. Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen erős hatást fejtenek ki tumorokra, például a dietilnitrozamin (DAENA) által indukált tüdő-, szíriai aranyhörcsögök dietilnitrozamin (DAENA) által indukált epidermoid tüdő-, trachea- vagy gégefő-karcinomáira, vagy egerek Erlich-Ascites karcinomájára. így légúti karcinomában szenvedő aranyhörcsögök (a DAENA adagolás utáni 10. héttől kezdődően) például l-[2-[-(2-klór-fenil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(p-tolil)-karbamiddal vagy l-[2-[2-(4-piridil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(4-karboxi-fenil)-karbamiddal 12,0—100 mg/kg per os, 4 héten át hetenként 5-szöri kezelése a kontrolihoz képest az epidermoid tüdő-karcinomák számának 90%-os csökkenését idézte elő. 50mg/kg-os per os kezeléssel a kontrolihoz képest még szignifikáns (P—0,001) különbséget mutatott. A gégegő- és trachea-beli tumornövekedés gátlása 65—66%-os volt. Az új vegyületek ezért különösen értékesek gyógyászatilag olyan hörgő-karcinomák kezelésénél, amelyeket az eddig ismert cytosztatikumok nem befolyásolnak. Az Erlich-Ascites karcinomát egyes ilyen vegyületek, például az l-[2-[-2-(klór-anilinometil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(p-tolil)-karbamid erősen gátolja. A vegyületek fiziológiailag jól elviselhetők. Mellékhatások vagy makroszposan látható szervelváltozások 4 hetes kezelés után sem észlelhetők. Ugyanígy kumulativ toxicitás sem mutatkozik naponta ismételt kezelés esetében az egyszeri adagoláshoz képest. A találmány szerinti eljárás elsősorban olyan I általános képletű vegyületek és ezek sóinak az előállítására vonatkozik, amelyeknek a képletében Rí egy, adott esetben 1—3 klóratommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1 hidroxil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot, piridilcsoportot vagy dimetil-pirimidinil-csoportot jelent, R2 egy, adott esetben metil-, trifluor-metil-, klór-, etoxi-A karbonil- vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot képvisel, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1, p értéke 1, azzal a feltétellel, hogy ha m értéke 0, nértéke szintén 0, Alk 1,2-etilén-csoportot, X oxigénatomot és Y iminocsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállítható új I általános képletű vegyületek közül különösen a kiviteli példákban leírt vegyületeket kell megemlíteni. Az I általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű — mely képletben Ri, n, m, p és Alk jelentése a fent említett - vegyületet valamely III általános képletű — mely képletben X, Y és R2 jelentése a fenti — sav reakcióképes származékával reagáltatunk, és a nyert I általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk át. A III általános képletű - mely képletben Y jelentése iminocsoport — savak reakcióképes származékai lehetnek belső anhidridek, vagyis Illa általános képletű izocianátok, illetve tioizocianátok, melyekben X és R2 jelentése a fenti. A reakciót 0 és 140 °C közötti, előnyösen 20 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten, valamely oldószer, mint rövidszénláncú alkohol vagy észter, például etilacetát, valamely éter, például tetrahidrofurán, valamely keton, például etilmetilketon, vagy valamely aromás szénhidrogén, például benzol, toluol vagy xilol jelenlétében hajtjuk végre. A III általános képletű savak reakcióképes származékaiként alkalmazhatók továbbá a Illb általános képletű — mely képletben X és R2 jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom — karbaminsav-, illetve tiokarbaminsavhalogenidek is. A reakció az izocianátokkal és tioizocianátokkal kivitelezettel analóg módon, ugyanazon hőmérsékleti tartományban és azzal analóg oldószer használata mellett, valamely trialkilamin, például trietilamin, K2 CO3 vagy hasonló savmegkötőszer jelenvagy távollétében hajtható végre. További III általános képletű reakcióképes savszármazékként használhatók azon Va általános képletű R2- karbonsavak halogenidjei, melyekben R2 jelentése a fent említett. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek ismertek, és oly módon állíthatók elő, hogy valamely, adott esetben szubsztituált anilinometilnitrilt, arilmetilnitrilt vagy arílnitrilt, illetve a megfelelő VI általános képletű heteroarilvegyületet a megfelelő dietilén-, illetve dipropiléntriaminnal [lásd: A. Marxer, J. Am. Chem. Soc., 79,467 (1957)] reagáltatunk. A használt, adott esetben szubsztituált anilinometilnítrilek, illetve VI általános képletű heteroarilvegyületek szintén ismertek, és a megfelelő anilinvegyületek, illetve heteroarilvegyületek formaldehiddel és ciánhidrogénnel végzett reagáltatása útján [lásd: A. Marxer, Helv. Chim. Acta, 37, 166 (1954)] állíthatók elő. A II általános képletű kiindulási anyagokkal azonos módon állíthatók elő azon I általános képletű vegyületek is, amelyekben R[, R2, X, Y, n, m és p jelentése a fenti, oly módon, hogy valamely VI általános képletű vegyületet valamely V általános képletű dietüén-, illetve 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
