182938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol-2-származékok előállítására
1 182 938 2 18,9 g 2-etoximetil-5-butiril-6-metil-benzimidazol 380 ml aceton, 9,5 ml piridin és 5,7 ml víz elegyével készített és 10°-ra hűtött oldatához keverés közben 15 g káliumpermanganátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át jéggel történő hűtés közben, további 40 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szüljük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk. Ezt az ol datot egymást követően pH = 6-értékre pufferolt nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk, egy éjszakán át állni hagyjuk, és a kikristályosodott 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etilésztert szüljük. A termék 137—139°-on olvad. További termékmennyiséget nyerhetünk ki az anyalúgból. Ennek olvadáspontja 129—132°. Metilénklorid-etilacetát elegyből történő átkristályosítás után az olvadáspont 146-147°-ra emelkedik. 8. példa Az 1. példában leírt eljárással azonos módon állíthatjuk elő 25 g 5-butil-6-metil-2-metilamino-anilin-biszhidrokloridot 11,5 g glikolsavval reagáltatva a 2-hidroximetil-5-butil-l,6-dimetil-benzimidazolt sűrűn folyó olajos anyag alakjában, amely 142—145°-on olvadó kristályos termékké alakul át. 9. példa A 2. példában leírt eljárással azonos módon állíthatjuk elő 8,5 g 2-hidroximetil-5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol 24 g káliumpermanganáttal 200 ml 95%-os vizes acetonban történő oxidációjával az 5-butil-l,6- dimetil-benzimidazol-2-karbonsavat, olvadáspont 85° (bomlik). 10. példa Az 5(6)-metil-benzimidazol-2-karbonsav nátriumsójának inhalációra alkalmas 2%-os vizes oldatát a következőképpen állíthatjuk elő: összetétel (100 ml-re): 5(6)-metil-benzimidazol-2-karbonsav-nátriumsó 2,000 g etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsó 0,010 g (stabilizátor) benzalkóniumklorid (konzerválószer) 0,010 g desztillált víz 100 ml-re történő feltöltéshez szükséges mennyiség Az 5(6)-metil-benzimidazol-2-karbonsav-nátriumsót frissen desztillált vízben oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk az etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsót és a benzalkoniumkloridot (alkilcsoportjukban 8—18 szénatomot tartalmazó alkil-dimetil-benzil-ammóniumkloridok keveréke). A komponensek teljes feloldódása után a keletkezett oldatot vízzel 100 ml-re töltjük fel, kitöltjük, majd légmentesen lezárjuk. Ugyanilyen módszerrel állíthatjuk elő az 5,6-dimetilbenzimidazol-2-karbonsav-nátríumsójának vagy az 5-butil -1,6-dimetil - benzimidazol-2-karbonsav-nátriumsójának inhalációra alkalmas 2%-os vizes oldatát. 11 példa Belégzésre alkalmas 0,025 g 5-butil-l,6-dimetil-benzimidazoI-2-karbonsav-etilésztert tartalmazó kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő: összetétel (1000 kapszulára): 5 -butil-1,6-dimetil-benzimidazol-2- -karbonsav-etilészter 25,00 g Laktóz (Őrölt) 25,00 g Az 5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karb onsav-etilésztert és a frissen őrölt laktózt egymással jól összekeverjük. A keletkezett port átszitáljuk, és 0,05 g-os adagokban zselatin kapszulákba töltjük. Ugyanilyen módszerrel készíthetünk inszufflációs kapszulákat a következő vegyületekból is (a kapszulák 0,325 —0,025 g hatóanyagot tartalmaznak): 2-et oximetíl-5 -butil-1 -metil-b enzimidazol, 2-et oximetil-5 -butil-1,6-dimetil-benzimidazol, 2-etoximetil-5-butil-benzimidazol, 5-butil-benzimidazol-2-karbonsav-etilészter, 5-butil-l-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etílészter és 5-butil-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etilész ter. 12. példa Egyenként 100 mg butil-l,6-dimetil-benzimidazol-2- karbonsav-etilésztert (hatóanyag) tartalmazó tablettákat a következő összetételben állíthatunk elő: Összetétel Tablettánként 5-butil-l,6-dimetü-benzimidazol-2-karbonsav-etilészter 100 mg Tejcukor 50 mg Búzakeményítő 73 mg Kolloidális kovasav 13 mg Talkum 12 mg Magnéziumsztearát 2 mg 250 mg Előállítás: A hatóanyagot a tejcukorral, a búzakeményítő egy részével és a kolloidális kovasavval összekeverjük, és egy szitán átszitáljuk. A búzakeményítő egy további részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesítj ük, és a porkeveréket ezzel a csirizzel összegyúrjuk, míg egy eryhén képlékeny masszát nem nyerünk. Ezt a masszát azután egy 3 mm lyukméretű szitán áttörjük, majd szárijuk, majd a szárított granulátumot még egyszer átszitáljuk. Ezután összekeverjük a maradék búzakeményítővel, a talkummal és a magnéziumsztearáttal. A keletkezett keveréket osztórovátkával ellátott 250 mg súlyú tablettákká préseljük. Hasonló módon állíthatunk elő hatóanyagként a következőkben felsorolt vegyületek, illetve ezek gyógyászatban alkalmazható sóinak, például karbonsavak esetében bázisokkal alkotott sóinak, például nátriumsóinak 100-100 mg-ját tartalmazó tablettákat: 5 -butil-6-me til-benzimid az ol-2-karbonsav-e tilé szte r, 5 (6 )-butil-benzimidazol-2-karbonsav-e tilész ter, 2-etoximetil-5-butil-l-metil-benzimidazol, 2-etoximetil-5-butil-1,6- dime til-benzimidazol, 2-etoximetil-5-butil-benzimidazol, illetve 5 -butil-1 -metil-benzimidazol-2-karb onsav-etilészter. J 3. példa A 11. és 12. példában leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületekból is a megfelelő gyógyászati készítményeket: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
