182938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol-2-származékok előállítására
1 182 938 2 2-hídroximetil-5-butil-l, 6-dime til-benzimidazol, 5(6)-metil-benzimidazol-2-karbonsav, 5.6- dimetil-benzimidazol-2-karb onsav, 5-bu til-1,6-dime til-be nzimid az ol-2 -k arb onsav, 2-hidroximetil-5(6)-metil-benzimidazol, vagy az 5.6- dimetil-2-hidroximetil-benzimidazol. A felsorolt vegyületek adott esetben sók alakjában, például nátriumsóik alakjában is alkalmazhatók hatóanyagokként. 14. példa A 2. példában leírtakkal analóg módon kapjuk 8,5 g 2-hidroximetil-5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol 24 g káliumpermanganáttal 200 ml 95%-os vizes acetonban végzett oxidálásával az 5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol-2- karbonsavat. A kiindulási anyagot viszkózus olaj alakjában 25 g 5-butil-6-metil-2-metilamino-anilin-bisz(hidroklorid) 11,5 g glikolsawal végzett reakciójával kapjuk. 15. példa 0,1 g l,6-dimetil-5-butil-2-triklórmetil-benzimidazolt .10 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatban és 20 ml dioxánban oldunk, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, vízzel felvesszük és az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A szürletet ecetsavval megsavanyítjuk. l,6-Dimetil-5-butil-benzimidazol-2-karbonsav válik ki, amit leszűrünk, és szobahőmérsékleten szárítunk. Olvadáspont 106° felett (bomlik). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4.1 g 3-butíl-4-metil-6-metilamino-anilin 25 ml metanollal és 4 ml éteres sósavoldattal (5n) készített oldatát szobahőmérsékleten 3,6 g triklóracetimino-metiléterrel elegyítjük és 20 órán keresztül állni hagyjuk. A reakciókeveréket 5°-ra hűtjük és a kivált ammóniumkloridot kiszűijük. A szürletet csökkentett nyomáson. szárazra pároljuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott termék tiszta l,6-dimetil-5-butil-2-triklórmetilbenzimidazol. 16. példa 2,9 g 2-acetoximetil-5-butil-l,6-dimetil-benzimidazolt 30 ml etanolban oldunk, az oldatot 10 ml 2n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük és 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kivált 5-butil-l ,6-dimetil-benzimidazol-2- metanolt leszűrjük és etilacetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont 142—145°. A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 12.1 g 2-butil-5-klór-4-nitro-toluolt 100 ml etanolban oldunk, az oldatot 5,0 g N-metil-etilaminnal elegyítjük és 3 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, metilénkloriddal felvesszük, nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 4-butil-5-metil-2-nitro-N-etil-N-metilanilin olvadáspontja 57—58°. 2,64 g 4-butil-5-metil-2- nitro-N-etil-N-metil-anilint 10 ml ecetsavanhidridben oldunk, összekeverjük 1,4 g cinkkloriddal és 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakciókeveréket hagyjuk lehűlni, 50 ml jéghideg nátriumacetátoldatba öntjük, kloroformmal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk és etilacetát/petroléterből átkristályosítjuk. A 2-acetoximetil-5-butil-1,6-dimetil-benzimidazolt kapjuk. 17. példa 2,6 g 5-butil-2-klórmetil-l,6-dimetil-benzimidazolt 100 ml etanolban oldunk, az oldatot 50 ml 4 n nátriumacetát-oldattal elegyítjük, és 8 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakciókeveréket hagyjuk lehűlni, az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, szilikagélen kromatografáljuk, és etilacetátból kristályosítjuk. A kapott 5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol-metanol 142—145 -on olvad. A kündulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 241 g nyers 3-butil-6-klór4-metil-nitrobenzolt 1200 ml etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót összekeverjük 1200 ml 22%-os metilamin-oldattal; exoterm reakció közben oldódás következik be. 2 napig állni hagyjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, összekeverjük 600 ml 2n sósav-oldattal és 1 órán át 80—90°-ra melegítjük. Jég hozzáadásával kb. 15°-ra hűtjük, a kristályos csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és metilénkloriddal felvesszük. Ezt követően nátriumszulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson — legvégül ciklohexán és petroléter (forrástartomány 60—80°) hozzáadásával — a metilénkloridot elpárologtatjuk, hűtjük és a 3-butil-4- metil-6-metilamino-nitrobenzolt leszívatjuk. A kapott termék 59,1 g mennyiségét 1000 ml metanolban oldjuk, összekeverjük 6 g Raney-nikkellel és 20—25°-on normál nyomáson hidrogénezzük. 16,8 liter mennyiségű hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk, a kivált termék feloldására enyhén melegítjük, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, 50 ml tömény sósavoldattal elegyítjük, 3°-ra lehűtjük és leszívatjuk. A kapott 3-butil-6-klór-2-metilamino-anilin-hidroklorid 180° felett olvad (bomlik). A kapott termék 2,06 grammjának és 1,9 g klórecetsav keverékét 40 ml 6n sósav-oldattal elegyítjük és 5 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakciókeveréket hagyjuk lehűlni, 20 ml vízzel hígítjuk, nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az 5-butil-2-klórmetil-l,6-dimetil-benzimidazolt kapjuk. 18. példa 0,8 g nátriumot 150 ml etanolban oldunk. Ezután 500 ml etanolban oldott 10,0 g 2-etoximetil-5-butil-benzimidazolt, majd 30 perces szobahőmérsékleten végzett keverés után 6,0 g metiljodid 75 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük, szárazra pároljuk, etilacetáttal felvesszük, kevés vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. A kristályos maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 2-etoximetil-5-butil-l-metil-benzimidazol olvadáspontja 55-58°. A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 18,3 g 4-klór-butirofenon 100 ml —20° hőmérsékletű kénsawal készített oldatát 5 perc alatt —20----15° hőmérsékleten 40 ml kénsav és 21 ml füstölgő salétromsav keverékével elegyítjük, ennek során oldat képződik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
