182938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol-2-származékok előállítására
1 182 938 2 bonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriurnszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk, A maradékot kétszeres mennyiségű forró metanolban oldjuk, és 16 órán át állni hagyjuk. A kristályos maradékot szűrjük, hideg vízzel mossuk, és 18 órán át szárítjuk szobahőmérsékleten, lOOHgmm nyomáson. így a 4-klór-2-metil-5-nitro-buti> rofenont kapjuk, amely 71—72°-on olvad. 24,1 g 4-klór-2-metü-5-nitro-butirofenon 250 ml 33%-os etanolos metilaminnal készített keverékét szobahőmérsékleten állni hagyjuk, eközben a kristályos kiindulási anyag feloldódik. A keletkezett oldat halványsárga színű. A reakció enyhén exoterm, ezért vízfürdővel hűtjük a reakcióelegyet, hogy a metüamin nagyobb mértékű élillanását megakadályozzuk. 20 perc múlva tiszta oldatot kapunk, melyből csapadék kiválása indul meg. A reakcióelegyet 16 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz körülbelül 1000 ml dietilétert, jeget és nátriumkarbonátot adunk, összerázzuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. Ezt kétszer mossuk vízzel és a vizes fázist dietüéterrel visszaextraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szüljük, és körülbelül 300 ml térfogatúra pároljuk be, majd 100 ml petroléterrel hígítjuk, és lehűtjük. A sárga színű kristályos 2-metíl-4-metílamino-5-nitro-butirofenon válik ki, melyet szűrünk, petroléterrel mosunk, és szabad levegőn szárítunk. Olvadáspontja 107-1080. A 4-klór-2-metü-5-nitro-butirofenon 4-amino-2-metil-5-metilamino-butirofenonná történő átalakítását a következőképpen végezhetjük (kiindulási anyagként nyers izomerkeveréket is alkalmazhatunk): 241 g nyers klór-metil-nitro-butirofenont (körülbelül 75% 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofenon tartalmú) 1200 ml etanolban szuszpendálunk, és 1200 ml 33%-os metilamín-oldatot adunk hozzá. A reakció exoterm, ezért oldódás következik be. A reakcióelegyet két napon át hagyjuk állni, ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékhoz 600 ml 2 n sósavat adunk, és 1 órán át melegítjük 80—90°-on. Ezután jég hozzáadásával körülbelül 15°-ra hűtjük le, a képződött kristályos csapadékot szűrjük, vízzel utánamossuk, metilénkloridban oldjuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson ciklohexán és petroléter (60—80° forráspontú) hozzáadása közben a metilénkloridot lepároljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és a kiváló 2-metil-4-metilamino-5-nitro-butirofenont szűrjük. A termék olvadáspontja 105—107°. 23,6 g 2-metil-4-metilamino-5-nitro-butirofenont oldunk 240 ml etanol és 57 ml 12,8%-os sósavas etanol elegyében, 7,4 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá, és 30-35°-on hidrogénezzük. A hidrogénezést 11,6 liter hidrogén felvétele után megszakítjuk, a katalizátort kiszűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot toluolban szuszpendáljuk. A vizet azeotróp desztülációval távolítjuk el. A képződött kristályos 4-b ut il -6 -m e til -2 - me t i 1 am in o- an i 1 í n - bisz-hidrokloridot szűrjük. A termék 160° felett olvad. 4. példa 27,0 g nyers 2-etoximetil-5-butil-l,6-dimetil-benzimidazolt a 2. példában leírt eljárás szerint 50gkáliumpermanganáttal reagáltatva 5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsav-etüészterré oxidálunk. A termék 56—57°-on olvad. 5. példa 45 g nyers 4-butil-2-metilamino-anilin-bisz-hidrokloridot oldunk 200 ml 2n sósavban, az oldathoz 23,4 g etoxiecetsavat adunk, és 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyhez lehűlése után kimondottan alkálikus kémhatás eléréséig tömény nátriumhidroxidot adunk, majd háromszor extraháljuk etilacetáttal. A szerves extraktumokat egyesítjük, kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot petreléterből kristályosítjuk át. így a 2-etoximetil-5-butil-l-metilbenzimidazolt kapjuk, mely 55—58°-on olvad. A kiindulási anyagot a 3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő, klórbenzolból, 4-klórbutirofenonon és 4-klór-3-nitrobutirofenonon, mint közbenső termékeken át. t. példa 8,9 g 2-etoximetil-5-butü-l-metü-benzimidazolt oldunk 180ml aceton és 9 ml víz elegyében, lOgkáliumpermanganátot adunk hozzá, és 2 órán át keveijiik szobahőmérsékleten. Ezután 7 órán át forraljuk visszaf olyatás közben, mialatt körülbelül félórás időközönként 2—2 g, összesen 22 g káliumpermanganátot adunk a reakcióelegyhez. Lehűlés után diatomaföldön át szűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot nátriumhid: ogénkarboná t-ol dattal kirázzuk, kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként azonos mennyiségű kloroformot, petrolé’ert és etilacetátot tartalmazó elegyet használunk. így az 5-butil-l-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etilésztert kapjuk, mely 49-50°-on olvad. 7. példa 7 g 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etilésztert oldunk 140 ml etanolban, majd 3,5 g 5%-os palládium-szén katalizátor hozzáadása után 20—50°-on hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szürletet szárazra pároljuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 arányú metilénklorid-etilacetát elegyet alkalmazva. így az 5-butü-6-metü-benzimidazol-2-karbonsav-etilésztert kapjuk, mely 123—125°-on olvad. A kündulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 22,2 g 4-amino-2-metil-5-nitro-butirofenont 230 ml metanolban oldunk, 2 g Raney-nikkelt adunk hozzá, majd 15-25°-on normál nyomáson 4,9 liter hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Ezután nitrogén atmoszférában 20,8 g etoxiecetsavat adunk hozzá, majd a katalizátort kiszűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és 3 órán át melegítjük 130°-on. Lehűtés után 200 ml 2 n sósavban oldjuk, kétszer mossuk a sósavas oldatot etilacetáttal, majd hidegen a pH-t alkálikusra állítjuk nátriumkarbonát hozzáadásával, majd kétszer extrahálunk etilacetáttal, az egyesített extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást először kloroformmal végezzük, körülbelül 1200 ml előeluátumot fogunk fel, majd 1200 ml 24:1 arányúkloroform-etanol eleggyel eluálva nyerjük a 2-etoximetíl-5-butiríl-6- metil-benzimidazolt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
