182938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol-2-származékok előállítására
1 182 938 2 got inert masszában, például zselatinból és glicerinből, vagy cukorból és gumiarábikumból előállított masszában tartalmazzák. Ugyancsak a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, főleg allergiaellenes készítmények előállítására. A napi dózis 70 kg testsúlyra számítva az adagolás formájától függően 2—7000 mg. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást részletesebben is ismertetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét kizárólag csak a példákban megadottakra korlátoznánk. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokban adjuk meg. A találmány szerinti eljárással 20-95%-os kitermelés érhető el, akitermelési értékek az eljárás paramétereinek optimalizálásával könnyen növelhetők. 1. példa 23 g nyers_4-butil-l,2-fenilén-diaminhoz 20,8 getoxiecetsavat aduüK, majd 90 percen át melegítjük 130°-on. A reakcióelegyet lehűlés után ecetsavetilészterben oldjuk, az oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd háromszor vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szürletet végül csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 600 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. Kis mennyiségű eluátum felfogása után a fő frakcióban nyerjük a 2-etoximetil-5-butil-benzimidazolt. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 18,3 g 4-klór-butirofenon 100 ml kénsawal —20°-on készített oldatához -20° és —15° közötti hőmérsékleten 5 perc alatt 40 ml kénsav és 21 ml füstölgő salétromsav elegyét adjuk, eközben tiszta oldatot nyerünk. A reakcióelegyet 45 percen át keveijük —15° és -10° közti hőmérsékleten, majd 1000 g jégre öntjük, szűqük, vízzel utánamossuk, és a szüredéket kloroformban oldjuk. Akloroformos oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűqük, végül szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 25 ml metanollal digeráljuk. így a 4-klór- 3-nitro-butirofenont kapjuk, mely 52—54°-on olvad. 22.8 g 4-klór-3-nitro-butirofenon 300 ml etanollal készített oldatára autoklávban 50 g ammóniát nyomatunk. A reakcióelegyet 10 órán át melegítjük 100°-on, majd szobahőmérsékletűre történő hűtés után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ezután 200 ml 2 n sósavval 1 órán át melegítjük 80-90°-on, majd jég hozzáadásával 15°-ra hűtjük le, végül szüljük és vízzel mossuk. A szüredéket 1000 ml metüénkloridban oldjuk, az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Ezután 60—80° forráspontú petrolétert adunk hozzá, és a metilénkloridot teljesen lepároljuk. A kristályos anyag alakjában kiváló 4-amino-3-nitro-butirofenont szűrjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Az így nyert termék 128—129°-on olvad. 19.9 g 4-amino-3-nitro-butirofenont oldunk körülbelül 300 ml etanol és 15 ml 12,8%-os sósavas etanol elegyében, majd 2 g 5%-os palládium-szén katalizátor hozzáadása után 30-35°-on hidráljuk. 11,2 liter hidrogén felvétele után a hidrogénezést befejezzük, a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az éteres oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így nyeqük a 4-butil-l,2-feniléndiamint, melyet további tisztítás nélkül használhatunk fel. 2. példa 4,65 g 2-etoximetil-5-butil-benzimidazolt oldunk 100 ml aceton és 5 ml víz elegyében, 5 g káliumpermanganátot adunk hozzá, és 6 órán át forraljuk visszafolya■ás közben. A forralás folyamán körülbelül félórás időközönként 1-1 g, összesen 10 g káliumpermanganátot idunk a re akcióé légyhez, melyet 6 óra eltelte után fórén szűrünk, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, jeget adunk hozzá, majd enyhén savanyú kémhatású nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer mossuk etilacetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így az 5-butil-benzimidazol-2-karbonsav-etilésztert kapjuk, sárgás színű olajos anyag alakjában, mely állás közben kikristályosodik A kristályos termék olvadáspontja 129—130°. 3. példa 25 g 5-butil-6-metil-2-metilamino-anilin-bisz-hidroklorid 150 ml 2n sósavval készített oldatához 15,6 g etoxiecetsavat adunk, és 5 órán át forraljuk vísszafolyatás közben. Lehűlés után jeget adunk hozzá, a pH-t tömény nátriumhidroxídoldattal alkálikusra állítjuk, és háromszor extrahálunk etilacetáttal. Az extraktumot kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így a 2-etoxime til-5 -bu til-1,6-dime til-benzimidaz ol t nyerj ük. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 900 ml 3-klór-toluol és 367,5 g finoman porított alumíniumklorid sárga színű szuszpenziójához egy óra alatt 266 g vajsavkloridot adunk. A hozzácsepegtetés ideje alatt klórgáz fejlődik. A reakció exoterm, hagyjuk, hogy a hőmérséklet 70°-ra emelkedjék. Közben az alumíniumklorid feloldódik. A vajsavklorid hozzáadásának befejezése után a hőmérsékletet a gázfejlődés megszűnéséig (körülbelül 45 perc) 70°-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 50° hőmérsékletűre hűtjük le és 2500 g jégre öntjük. Etilacetáttal történő extrahálás után a szerves extraktumot kétszer 2 n sósavval, egyszer telített vizes nátriumkloríd-oldattal, kétszer 2 n vizes nátriumkarbonát-oldattal és még egyszer telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így keletkezett barna olajos maradékot desztilláljuk, így egy keveréket kapunk, mely 4-klór-2-metü-butirofenont és 2-klór-4-metil-butirofenont tartalmaz.- A keverék forráspontja 14 Hgmm nyomáson 160—164°. 1275 ml tömény kénsavat széndioxid-kloroform keverék segítségével —20° és —25° közötti hőmérsékletűre hűtünk le, és erős keverés közben 10 perc alatt 285,5 g 4-klór-2-metil-butirofenont és 2-klór-4-metü-butirofenont tartalmazó keveréket csepegtetünk hozzá. A keletkezett oldatot —20°-----25°-on 30 percen át kezeljük 240 ml tömény kénsav és 75 ml 100%-os salétromsav (d = 1,52) elegyével, majd további 15 percen át keverjük, miközben hagyjuk, hogy a hőmérséklet -15°-ra emelkedjék. Ezután a reakcióelegyet 8000 ml jeges vízre öntjük, és a kiváló olajos anyagot kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot vizes nátriumhidrogénkar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
