182938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol-2-származékok előállítására
1 182 938 2-15°-----10° hőmérsékleten 45 percig utánkeverjük, 1000 g jégre öntjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és kloroformmal felvesszük, majd telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szüljük és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 25 ml metanollal digeráljuk. A kapott 4-klór-3-nitro-butirofenon 52—54°-on olvad. 22.8 g 4-klór-3-nitro-butirofenon 300 ml etanollal készített, autoklávban lévő oldatára 300 g ammóniát nyomunk be. A reakciókeveréket 10 órán át 100°-ra melegítjük, szobahőmérsékletre való lehűlés után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 200 ml 2n sósavoldattal 1 órán át 80—90°-ra melegítjük, jég hozzáadásával 1 5°-ra lehűtjük, leszívatjuk és vízzel utánmossuk. A leszívatott anyagot 1000 ml metilénkloriddal felvesszük, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, összekeveijük petroléterrel (forrástartomány 60—80°) és a metilénkloridot teljesen elpárologtatjuk. A kristályos alakban kivált 4-amino-3-nitro-butirofenont leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. Olvadáspont 128—129°. 19.9 g 4-amino-3-nitro-butirofenont kb. 300 ml etanol és 15 ml 12,8%-os etanolos sósav-oldatban oldunk, és 5%-os palládiumozott szén (2 g) hozzáadása után kb. 30—35°-on 11,2 liter hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a sztirletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 4-butil-l,2-feniléndiamin további tisztítás nélkül tovább reagáltatható. 23 g nyers 4-butil-l,2-fenilén-diamint összekeverünk 20,8 g etoxiecetsavval és a reakciókeveréket 90 percen át 130°-ra melegítjük. Hagyjuk lehűlni, etilacetáttal felvesszük, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 600 g kovasavgélen kloroformmal, mint futtatószerrel kromatografáljuk. Kevés előfrakció után a főfrakcióban a 2-etoximetil-5-butil-benzimidazolt kapjuk. Analóg módon állíthatjuk elő: a 2-etoxímetil-5-butil-1,6-dimetil-benzimidazolt, az 5-butil-l ,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsavetilésztert, olvadáspont 56—57°, az 5-butil-l-metil-benzimidazol-2-karbonsavetilésztert, olvadáspont 49-50°, a 2-hidroximetil-5-butil-l,6-dimetil-benzimidazolt és az 5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsavat. 19. példa 5 g nyers 5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-kar-boxaldehidet 30 ml etanol és 20 ml hexametilfoszforsavtriamid elegyében 1 g nátriumbórhidrid 50 ml etanollal készített, 10°-ra hűtött és nitrogénatmoszférában kevert szuszpenziójához csepegtetjük. 1 órán át szobahőmérsékleten és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával utánkeveijük. Ezután 10 ml vízzel elbontjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és etilacetátból átkristályosítjuk. Az 5-butil-l,6-dimetil-benzimídazol-2-metanolt kapjuk. A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 24,1 g 2-klór4-metil-5-butil-nitrobenzol és metilamin etanollal készített 250 ml mennyiségű, 33%-os oldatának keverékét szobahőmérsékleten állni hagyjuk; a kristályos kiindulási anyag lassan feloldódik, ennek során sárgásra színeződik. A reakció enyhén exoterm, ezért vízfürdővel hűtjük, hogy megakadályozzuk az erős metilamin-fejlődést. 20 perc múlva teljesen feloldódik, ezután kezdődik a csapadék kiválása. 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietiléterrel (kb. 1C00 ml), jéggel és nátriumkarbonáttal keverjük össze, összerázzuk és a szerves réteget elkülönítjük. Ezt a réteget vízzel kétszer mossuk és a vizes oldatot dietiléterrel visszamossuk. Az egyesített szerves oldatokat nátriumszálfát felett szárítjuk, szüljük kb. 300 ml térfogatra bepároljuk, majd 100 ml petroléterrel hígítjuk és hűtjük. A sárga, kristályos 5-butil-4-metil-2-metilamino-nitrobenzol kiválik, ezt leszűrjük, petroléterrel mossuk és levegőn szárítjuk. A kapott termék 4,7 g mennyiségének 40 ml dioxánn;.l készített oldatát vízzel hígítjuk és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 10 percig 16 g nátriumditionit 70 ml vízzel készített oldatával kezeljük, ennek során a reakciókeverék sárga színe elhalványul. 15 percen keresztül tovább forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, a pH-értékét kb. 30 ml 6n sósav-oldat hozzáadásával 3-ra állítjuk és 15 percen keresztül ismét forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezen idő alatt a kéndioxid eltávozik. A reakciókeverék pH-értékét 2-re állítjuk, kb. 15 percig ismét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a dioxánt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó oldatból kiválik az 5 amino-2-metil-4-metilamino-butirofenon hidrokloridja; lehűtjük, a szuszpenziót tömény vizes nátriumhidroxidoídattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az 5-butil-4-metil-2-metila nino-anilint kapjuk. 6,6 g mennyiségű kapott anyagot összekeverünk 2,3 g g'ioxilsavval és 2 órán át 120°-ra melegítjük. Ezután 100 ml éterrel felvesszük, 10—10 ml 2n nátriumhidroxid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 5-butil-l,6-dimetil-benZimidazol-karboxaldehid nyers alakban tovább reagáltatható. 20. példa 0,8 g 5-butil-l,6-dimetil-benzímidazol-2-karbonsavat 46°-on 30 ml etanolban oldunk és keverés közben cseppenként 3,26 ml In etanolos nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. Ezt követően forralással 15 ml-re bepároljuk, majd lassan kihűlni hagyjuk. Körülbelül 40°-on megindul ? kristályok kiválása fénylő lemezecskék alakjában. Éjszakán át 10—15°-on állni hagyjuk, leszívatjuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott nátrium-5-butil-1,6-dimetil-benzimidazol-2-karboxilát fényes lemezecskéi 270—275°-on olvadnak (bomlás közben). 21. példa 10 g 5-(l-hidroxi-butil)-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etilésztert 200 ml etanolban feloldunk, összekeverjük 3 g, 5% palládiumot tartalmazó szénnel és 20—30 °C hőmérsékleten 1 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szürletet szárazra pároljuk és kovasavgélen, 1:1 arányú metilén-klorid-etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. így 5-butil-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek az olvadáspontja ■ 24-125 °C. A kiindulási anyagot például az alábbi módon állíthatjuk elő. 14 g 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etiiésztert 200 ml etanolban feloldunk, és 30 perc alatt erős 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
