182938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol-2-származékok előállítására
1 182 938 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű ben2imidazol-2-származékok - a képletben R jelentése egy karboxilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkanollal észterezett, vagy egy hidroximetilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkanollal éterezett, Rí jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és X jelentése metiléncsoport — és ezek sói előállítására. Az R jelentésében az éterezett hidroximetilcsoportban az éterezett hidroxilcsoport például a metoxi-, az etoxi-, az n-propoxi-, az izopropiloxi-, az n-butíloxi-, az izobutiloxi-, a terc-butíloxi-, vagy a terc-butiloxi-csoport. A legfeljebb 4, illetve 6 szénatomos alkilcsoport például a metil-, az etil-, az n-propil-, az izopropil-, az nbutil-, az izobutil-, a terc-butil-csoport, továbbá a legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport esetében az n-pentilvagy az n-hexil-c söpört. Sókat képeznek például bázisokkal az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése karboxilcsoport. Dyen sók különösen a gyógyszerészetileg felhasználható, nem toxikus sók, például az alkálifém-, vagy az alkálifóldfémsók, így a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsók, továbbá az ammóniával, vagy aminokkal, például rövidszénláncú alkil-aminokkal, így trimetilaminnal, vagy trietilaminnal alkotott sók. A bázikus oldalláncot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek is képezhetnek sókat, pl. ásványi savakkal, ezek például a megfelelő hidrogénhalogenidek, például hidrogénkloridok. A benzo-részben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált benzimidazol-2-karbonsavak és -2-metanol-származékok már ismertek. Pl. a 766,749 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás javasolja, hogy ilyen benzimidazolokat — például az 5,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsavat vagy 5,6-dimetil-benzimidazol-2-metanolt — kobalaminba építsenek be. Ismeretes továbbá a 243,766 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból, hogy a 2-etoxi-metil-benzimidazol lázcsillapító tulajdonságú. A találmány szerinti új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így elsősorban allergiaellenes hatást mutatnak, mely például patkányokon 10—100 mg/kg orális adagolás esetén a passzív kután túlérzékenységi vizsgálattal (PCA-reakció) a Goose, és Blair, Immunology, 16, 749 (1969) által leírt módszenei mutatható ki, mikor is a passzív kután túlérzékenységi reakciót Ovary, Progr. Allergy, 5, 459 (1958) módszerével indukáltuk. Az allergiaellenes, főleg sarjadzásgátló hatást in vitro kísérlettel is kimutathatjuk, patkányok hashártyasejtek hisztaminfelszabadításával, immunológiai úton indukált felszabadítás esetén (például Nippostrongylus brasiliensis-szel fertőzött patkányok esetén), illetve kémiailag indukált felszabadítás esetén (melyet például az N-metoxi-feniletil-N-metilamin valamely polimerjével végzünk. A találmány szerinti vegyületek ezért allergiás reakciók gátlójaként alkalmazhatók, például allergiás megbetegedések, például asztma, így külső és belső eredetű asztma, vagy más allergiás megbetegedések, például allergiás Rhinitis, például szénanátha, Konjuktivitis, vagy allergiás bőrbetegségek, például Utricaria vagy ekcémák kezelésére, illetve megelőző kezelésére alkalmasak. A találmány különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol a képletben R egyrészt elsősorban karboxilcsoportot vagy éterezett hidroxilcsoportként legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, például metoxi- vagy etoxicsoportot tartalmazó észterezett karboxilcsoportot, vagy másrészt elsősorban hidroximetilcsoportot, vagy éterezett hidroxilcsoportként legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, például metoxi- vagy etoxicsoportot tartalmazó éterezett hidroximetilcsoportot jelent, Rj legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, például metil-, etil-, n-propil-, n-butil- vagy terc-butilcsoport ot. X jelentése metiléncsoport, R2 jelentése hidrogénatom, továbbá legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metilcsoport és R3 hidrogénatomot, vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például metilcsoportot jelent. AzR^X- általános képletű csoport és az R3 csoport abban az esetben, ha hidrogénatomtól eltérő jelentésű, előnyösen a benzimidazol gyűrű 5- vagy 6-helyzetben van. A találmány tárgya továbbá eljárás ilyen (I) általános képletű, R csoportként karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek bázisokkal alkotott, gyógyszerészetileg felhasználható sóinak előállítására. A találmány elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek képletében R karboxilcsoportot vagy éterezett hidroxilcsoportként legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, például metoxi- vagy etoxicsoportot tartalmazó észterezett karboxilcsoportot jelent, Ri-X- jelentése 2—7 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, n-pentil- vagy n-hexil-csoport, R2 és R3 hidrogénatomot, továbbá főleg legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például metilcsoportot jelent. A találmány tárgya továbbá eljárás az.ilyen (I) általános képletű, R csoportként karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek bázisokkal alkotott, gyógyszerészetileg felhasználható sóinak előállítására. A találmány mindenekelőtt olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol R karboxil-, hidroximetil- vagy alkoxikarbonilcsoport, vagy összesen legfeljebb 5 szénatomos alkoximetilcsoport, például metoxi- vagy etoxikarbonil- vagy -metilcsoport, Ri-X- legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutil-csoport, és R2 és R3 egymástól függetlenül legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, valamint az ilyen, R helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek bázisokkal alkotott sóinak előállítására vonatkozik. A találmány elsősorban például olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol R karboxilcsoport, vagy összesen legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport, például metoxil- vagy etoxikarbonilcsoport, és ahol Rj-X 2—7 szénatomos alkilcsoport, például etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, n-pentil- vagy n-hexil-csoport, és R2 és R3 legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, és az Rj- X-csoport a benzimidazolgyűrű 5-helyzetében, az R3 alkilcsoport pedig a 6-helyzetében áll, és az ilyen R helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek bázisokkal alkotott sóinak előállítására vonatkozik. A találmány tárgya legelsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol R karboxilcsoport, Rí legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
