182938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol-2-származékok előállítására
1 182 938 2 például metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butilcsoport, X metiléncsoport, R2 hidrogénatom és R3 hidrogénatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, ahol az Ri-X-csoport abenzimidazolgyűrű 5-helyzetében, az.R3 alkilcsoport pedig 6-hely- 5 zetében áll, valamint az üyen vegyületek gyógyszerészetileg felhasználható sóinak előállítására vonatkozik. A találmány tárgya különösen a példákban külön is megnevezett vegyületek előállítása. Az új vegyületeket önmagukban ismert módszerek 10 szerint állíthatjuk elő. így például úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, mely képletben az Xi és X2 szubsztituensek egyike egy —C(= 0)—R általános képletű csoportot, másika pedig hidrogénatomot jelent, vagy egy ilyen vegyület valamely sóját gyűrűzáquk, és 15 kívánt esetben egy így kapott vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy egy kapott szabad, sóképző tulajdonságú vegyületet valamely sójává, vagy egy kapott sót a szabad vegyületté vagy valamely másik sóvá alakítunk át. A gyűrűzárási reakciónál kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek sóiként az R csoportként adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkanollal éterezett hidroximetilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek például savaddíciós sói, így 25 például hidrohalogenidjei, például hidrokloridjai, illetve R csoportként karboxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek például alkálifém- vagy ammóníumsóí, például nátriumsói jönnek számításba. A gyűrűzárást a szokásos módon, normál vagy fő- 30 ként az R csoportként adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal éterezett hidroximetilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításánál magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 50 °C—160 °C-on, előnyösen 110—140 °C-on, szükség esetén valamely savas konden- 35 zálószer, például egy hidrogénhalogenid, például sósav, és/vagy egy vízmegkötő szer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében és előnyösen inertgáz, például nitrogén atmoszférában végezzük. Az említett eljárás különösen olyan (I) általános kép- 40 letű vegyületek előállítására alkalmas, ahol a képletben R jelentése adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkanollal éterezett hidroximetilcsoport, amelyek azután szokásos módszerekkel könnyen átalakíthatok más (I) általános képletű vegyületekké. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat célszerűen in situ állítjuk elő, például úgy, hogy egy megfelelő, 1,2-feniléndiamint, mely az Rí-X-általános képletű csoporttal szubsztituált és adott esetben még további szubsztituenseket is tartalmazhat, azaz egy (Ha) általá- 50 nos képletű vegyületet, vagy ilyen vegyületnek valamely savaddíciós sóját, például hidrokloridját, egy R—COOH (Ilb) általános képletű savval, vagy egy ilyen savnak valamely reakcióképes származékával, előnyösen észterével, például rövidszénláncú alkilészterével, amidjával vagy 55 anhidridjével, például savhalogenidjével, iminoé terével, így imino-(rövidszénláncú)-alküészte révei vagy iminoé szterével, például iminokloridjával, például adott esetben éterezett glikolsavval, vagy klór-, illetve brómoxálsavetilészterrel reagáltatjuk, szükség esetén oldó- vagy hígító- 60 szer, például valamely rövidszénláncú alkanol, például metanol vagy etanol jelenlétében, és/vagy melegítés közben, körülbelül 50—160 °C-on, például kb. 110—140 °C- on. Az ennél a reakciónál kiindulási anyagokként alkalmazott 1,2-feniléndiaminok a megfelelő 1,2-nitranilin 65 vegyületekből például szokásos módon redukcióval, például valamely kémiai redukálószerrel, például nátriumditionittal történő re agái tatással, vagy megfelelően akthált, például egy nemesfém katalizátorral aktivált hidrogénnel, bázisos közegben, például Raney-nikkel metanolban vagy etanolban katalitikusán aktivált hidrogénnel kaphatók. E módszer egyik változata szerint az 1,2-feniléndiaminokat úgy is előállíthatjuk, hogy a közbenső terméket képező 1,2-nitranilineket a fent említett savakkal, például glikol- vagy oxálsavval, vagy ezeknek valamely megfelelő reakcióképes származékával, például etoxiecetsav- vagy klóroxálsav-(rövidszénláncú)-alkil-észterével reagáltatjuk, majd ezt követően a nitrocsoportot például hidrogénnel redukáljuk Raney-nikkel jelenlétében, A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállításához szükséges 1,2-nitranilin-vegyületeket, amennyiben nem ismertek, például a megfelelő H-PhH-G képletű klórbenzolokból állíthatjuk elő. A klórbenzolokat a 20 szokásos módon, például egy Rj-X-Hal vagy R^X-OH általános képletű vegyülettel, illetve a megfelelő alkénnel vagy cikloalkénnel alumíniumklorid jelenlétében reagáltatva szubsztituáljuk, az így kapott (IIc) általános képlctű vegyületet salétromsav-kénsav eleggyel nitráljuk, majd az így kapott (Ild) általános képletű klórnitroveg/ületet ammóniával vagy R2NH2 általános képletű aminnal reagáltatjuk. Az ismertetett eljárás egy előnyös változata szerint \alamely (Ha) általános képletű vegyületet egy R-COOH (Ilb) általános képletű savval, vagy ennek valamely megfelelő funkciós származékával reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott vegyületet valamely másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy egy kapott, szabad, sóképző csoporttal rendelkező vegyületet sóvá, vagy egy kapott sót szabad vegyületté, vagy valamely másik sóvá alakítunk át. A (Ilb) általános képletű savak megfelelő funkciós származékai például az észterek, például rövidszénláncú ilkilészterek, vagy anhidridek, például savhalogenidek. \ fenti eljárásváltozatban alkalmazható (Ilb) általános képletű savak és funkciós származékaik például az adott esetben 1-4 szénatomos alkenilcsoporttal éterezett glikolsav és klór-, illetve brómoxálsavetilészter. A reakciót előnyösen oldó- vagy hígítószer, például 45 egy rövidszénláncú alkanol, így metanol vagy etanol jelenlétében, szükség esetén 50—160 °C hőmérsékleten, előnyösen 110-140 °C-on melegítve végezzük. Az új vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (III) általános képletű vegyületben - ahol X3 formilcsoport, egy, R alkoxíkarbonilcsoporttól eltérő, funkcionálisan átalakított karboxilcsöpört, vagy egy észterezett, vagy R 1-4 szénatomos alkoxí-metil-csoporttól eltérő éterezett hidroximetilcsoport-, a formilcsoportot karboxücsoporttá oxidáljuk vagy egy funkcionálisan átalakított karboxilcsoportot karboxücsoporttá, vagy R észterezett karboxücsoporttá szolvolizáljuk, ületve egy észterezett vagy éterezett hidroximetilcsoportot hidroximetücsoporttá hidrolizálunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott sót a szabad vegyületté, vagy valamely más sóvá alakítunk, és/vagy egy szabad, sóképző tulajdonságú vegyületet valamely sójává alakítunk. A formilcsoport in situ is képezhető az oxidációs reakció folyamán például valamely szervetlen savval, így hidrogénhalogeniddel, például sósavval észterezett, vagy egy ciklusos 2-hidroxiéterrel, például 2-hidroxitetra-3
