182937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzoprián-származékok előállítására
1 182 937 2 Adagolás közben a belső hőmérséklet 52 °C-ra emelkedik. 2 órán keresztül 40 °C-on keverjük, amíg a nátrium teljesen feloldódik. A sötétvörös, zavaros oldathoz 15 perc alatt hozzácsepegte tünk 6 g 50 ml tetrahidrofuránban feloldott 2-acetoxi-4-metoxi-oxalil-amino-benzoilkloridot. Ezután 18 órán keresztül visszafolyatás közben melegítjük. A szuszpenziót lehűtjük, leszívatjuk és a szűrőn lévő anyagot jeges vízben feloldjuk, n sósavval gyengén megsavanyítjuk, a keletkezett csapadékot leszívatjuk. A sárga színű terméket metanollal kezeljük, ismét leszívatjuk és szárítjuk. Ekkor 205—206 °C olvadáspontú 3-acetil4-hidroxi-7-metoxi-oxalil-amino-kumarint kapunk. A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 41,4 g 4-amino-szalicilsavat 420 ml acetonban oldunk. Jéggel történő hűtés közben hozzácsepegtetünk 120 ml acetonban oldott 18,3 g oxálsav-monometilészter-kloridot. A tejszerű szuszpenziót 1 órán keresztül visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűtjük és 300 ml jeges vízre öntjük. A szuszpenziót leszívatjuk és szárítjuk. A kapott 4-metoxi-oxalil-amino-szalicilsavból (o. p. 229—231 °C) 31,2 g-ot 600 ml benzollal és 300 ml acetanhidriddel 4 órán keresztül visszafolyatás közben melegítjük. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot diklórmetán/éterből és metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 2-acetoxi4-metoxi-oxalil-aminobenzoesavat dioxanban foszforpentakloriddal savkloriddá alakítjuk. 24. példa 4,25 g 2-hidroxi4-metoxi-oxalil-amino-propiofenint (előállítható 2-hidroxi-4-acetilamino-propiofenonból ecetsavban sósavval történő elszappanosítással és oxálsavmonometilészter-kloriddal történő kondenzációval) 2,4 g benzoilkloriddal és 17 g káliumkarbonáttal 380 ml acetonban 8 órán keresztül visszafolyatás közben melegítünk. Az acetont vákuumban elszívatjuk és a maradékhoz jeges vizet adunk. A fel nem oldódott anyagot leszívatjuk, először jéggel hűtött hígított nátriumhidroxidoldattal, majd vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ekkor 239 °C olvadáspontú 7-metoxi-oxalil-amino-2-fenil-3-metil-4-oxo-4H-1 -benzopiránt kapunk. 25. példa 1,5 g nátriumot 50 ml metanolban feloldunk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó nátriummetilátot 15 ml dimetilformamidban szuszpendáljuk és 130 ml dimetilformamidban oldott 13,24 g 2-metoxi4- metoxi-oxalil-amino-propiofenon (előállítható 2-hidroxi-4-metoxi-oxalil-amino-propiofenonból és metiljodidból) oldatához adjuk. Ezután még 15 percen keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 5 : C-on 10 ml dimetilformamidban oldott 3,7 g etilacetátot csepegtetünk hozzá és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A keveréket jégre öntjük, gyengén megsavanyítjuk és leszívatjuk. A terméket hidrogénjodiddal felvesszük, 2 órán át enyhén melegítjük visszafolyatás közben, kevés jeges vízre öntjük, koncentrált nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten tovább keverjük. A kiváló 2,3-dimetil-7-oxalo-amino-4-oxo4H- 1-benzopirán-nátriumsót leszívatjuk és vákuumban megszárítjuk. A kapott vegyület 290 °C felett olvad. 26. példa Az 1—25. példáknál leírtakhoz hasonlóan kaphatjuk az alábbi vegyületeket is: 4- metoxi-oxalil-amino-4-oxo-4H-l-benzopirán, 6-oxalo-amino-4-oxo-4H-l-benzopirán, 6-metoxi-oxalil-amino-2-metil-4-oxo4H-l-benzopirán, 6-oxalo-amino-2-metil-4-oxo-4H-l-benzopirán, 6-oxalo-amino-3-(2-piridil)-kumarin, 8-metoxi-oxalil-amino-3 -(2-piridil)-kumarin, 8-ox aló- amin o-3-(2-piridil)-kumarin, 6-metoxi-5-oxalo-amino-kumarin, 8-metoxi-oxalil-amino-kumarin, 8-oxalo-amino-kumarin, 5- metoxi-ox alil-amin o-kumarin, 5- oxalo-amino-kumarin-kumarin, 6- metoxi-5-metoxi-oxalil-amino-4-metil-kumarin, 6-me toxi4-metil -5 -oxalo-amin o-kumarin, 6- hidroxi4-metil-5-oxal o-amino-kumarin, 7- metoxi4-metil-8-oxalo-amino-kumarin, olvadáspont 214 °C, és 7-metoxi-8-metoxi-oxalil-amino4-metil-kumarin, olvadáspont 216 °C, 7-metoxi-oxalil-amino-kumarin, 6- oxalo-amino-kumarin, 7- oxalo-amino-kumarin, 4-metil-6-oxal o-amino-kumarin, 4-hidroxi-6-metoxi-oxalil-amino-kumarin, 4-hidroxi-6-oxalo-amino-kumarin, 3- hidroxi4-metil-6-oxalo-amino-kumarin, 4- hidroxi-7-oxalo-amino-kumarin. 27. példa A 0,1 g 7-oxalo-amino4-metil-kumarint tartalmazó tablettákat a következőképpen állítjuk elő: Összetétel (1000 tablettához) 7-oxalo-amino4-metil-kumarin 100g 1 aktoz 50 g Búzakeményitő 73 g Kolloidális kovasav 13 g Magnéziumsztearát 2g Talkum 12 g Víz q. s. A 7-oxalo-amino4-metil-kumarint a búzakeményítő egy részével, a laktózzal és a kolloidális kovasavval összekeverjük és a keveréket átszitáljuk. Egy további rész keményítőt ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesítünk és a fenti porkeveréket ezzel a keményítőcsirizzel addig gyúrjuk, amíg képlékeny masszát kapunk. A képlékeny masszát kb. 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, megszárítjuk és a száraz granulátumot mégegyszer átszitáljuk. Ezután hozzákeverjük a maradék keményítőt, a talkumot és a magnéziumsztearátot, majd a kapott keveréket 0,25 g-os osztórovátkás tablettákká préseljük. Hasonló módon állíthatók elő olyan tabletták is, amelyek az 1. és 2. példában megnevezett, I általános képletű vegyületek 100 mg-ját tartalmazzák. 28. példa Inhalálásra alkalmas, a találmány szerinti hatóanyag vízoldható szabad formájának vagy nátriumsójának kb. 2% mennyiséget tartalmazó vizes oldat a következő összetételben állítható elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
