182937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzoprián-származékok előállítására
1 182 937 2 összetétel: Hatóanyag, például 4-metil-7-oxaloamino-kumarin 2000 mg Stabilizátor, például etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsó 10 mg Konzerválószer, például benzalkoniumklorid 10 mg Víz, frissen desztillált ad 100 ml Előállítás A hatóanyagot ekvimolekuláris mennyiségű 2n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával frissen desztillált vízben oldjuk. Ezután hozzáadjuk a stabilizátort és a konzerválószert. Az összes komponens teljes feloldódása után a kapott oldatot 100 ml-re feltöltjük, kis üvegedényekbe letöltjük és az üvegedényeket légmentesen lezárjuk. Hasonló módon állítható elő az 1., 2. és 4. példák egyikének célvegyületét, mint hatóanyagot tartalmazó 2%-os inhalációs oldat is. 29. példa Inhalálásra alkalmas a találmány szerinti hatóanyag vízoldható szabad formájának vagy nátriumsójának kb. 2% mennyiségét tartalmazó vizes oldat például a következő összetételben állítható elő: összetétel Hatóanyag, például 3,4-dimetil-7-oxaloamino-kumarin-nátrium 2000 mg Stabilizátor, például etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsó 10 mg Konzerválószer, például benzalkoniumklorid 10 mg Víz, frissen desztillált ad 100 ml Előállítás A hatóanyagot frissen desztillált vízben feloldjuk. Ezután hozzáadjuk a stabilizátort és a konzerválószert. Az összes komponens teljes feloldódása után a kapott oldatot 100 ml-re feltöltjük, kis üvegedényekbe letöltjük és az üvegedényeket légmentesen lezárjuk. Hasonló módon állítható elő az 5—18. példák egyikének más célvegyületét, mint hatóanyagot tartalmazó 2%-os inhalációs oldat is. 30. példa Inszufflációra alkalmas a találmány szerinti hatóanyag kb. 25 mg-ját tartalmazó kapszulákat például a következő összetételben állíthatunk elő: Összetétel Hatóanyag, például 7-metoxi-oxalil-amino-4-metil-kumarin 25 g Laktóz, legfinomabbra őrölt 25 g Előállítás A hatóanyagot és a laktózt jól összekeverjük. A kapott port azután átszitáljuk és 50—50mg-os adagokban 1000 zselatinkapszulába letöltjük. Analóg módon állíthatók elő a 2—4. példák szerinti célvegyületet tartalmazó inszufflációs kapszulák is. 31. példa Inszufflációra alkalmas, a találmány szerinti hatóanyag kb. 25 mg-ját tartalmazó kapszulák a következő összetételben állíthatók elő: összetétel Hatóanyag, például 3,4-dimetil-7-oxaloamino-kumarin 25 g Laktóz, legfinomabbra őrölt 25 g Előállítás A hatóanyagot és a laktózt jól összekevegük. A kapott port ezután megszitáljuk és 50—50 mg-os adagokban 1000 zselatinkapszulába letöltjük. Analóg módon állíthatók elő az 5—18. példák szerinti egyéb célvegyületét tartalmazó inszufflációs kapszulák is. 32. példa 12,3 g 4-metil-7-oxalo-amino-kumarint 500 ml metanolban szuszpendálunk. Hozzáadunk 7,5 g trietanolamínt és az elegyet addig forraljuk, amíg tiszta oldat nem keletkezik. Ezt vákuumban bepároljuk. A kivált 4-metil-7-oxalo-amino-kumarin-trietanolammóniumsó 141 — 142,5 °C-on olvad. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a dietanolammóniumsót (op.: 197—199 °C) és a monoé tanolammóniumsót(op.: 206-208 °C). 33. példa 3 g 7-metoxi-oxalil-amino-3-fenil-kumarint melegítés közben feloldunk 30 ml dimetil-formamidban és az oldatot összekeverjük 10,2 ml n nátrium-hidroxid-oldattal. A keletkező szuszpenziót 50 ml vízzel felhígítjuk és éjszakán át keverjük. Az így kapott 7-oxalo-amino-3-fenükumarint leszívatjuk, mossuk és megszárítjuk. Olvadáspontja 270 °C fölötti. 34. példa 15,2 g glikolsavat és 23,7 g 7-amino-3-fenil-kumarint összekeverünk és nitrogén áramban 180°C-ra melegítjük. Ezután az elegyet gyenge vákuum alá helyezzük. A reakcióelegyet lehűtjük és kis mennyiségű alkohollal összekeverjük. Hűtéssel és kapargatással megindítjuk a kristályosodást. A kapott kristályokat metanol és kloroform 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A7-hidroxi-acetamido-3-fenil-kumarin 232—234 °C-on olvad. 35. példa 1,5 g 4-hidroxi-7-amino-kumarin-3-karbonsav-etilésztert 70 °C hőmérsékleten 60 ml piridinben feloldunk és az oldatot 30 °C-ra lehűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,61 ml oxálsav-monometilészter-kloridot. A sötétsárga színű oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 40 °C-on, vákuumban bepároljuk. Az így kapott szuszpenziót 150 ml jég—víz elegyre öntjük, 30 percen át keverjük, leszívatjuk és vízzel mossuk. A nyers kristályokat kloroform és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 3-etoxi-karbonil-4-hidroxi-7-metoxi-oxalil-amino-kumarin 248 °C-tól olvad. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: 215 ml ón-tetraklorid 9,6 ml tömény sósavval készített, jéghideg oldatához hozzáadunk 3 g 4-hidroxi-7-nitro-kumarin-3-karbonsav-etilésztert. Ezután 0—5 °C-on beadagoljuk 8,56 g ón-klorid-hidrát (SnCl2 * H20) 4,8 ml tömény sósavval készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 4 órán át keverjük. A szuszpenziót leszívatjuk és éterrel mossuk. A maradékot 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát és 30 ml etil-acetát elegyéhez adjuk, kirázzuk, leszűrjük és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
