182937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzoprián-származékok előállítására
1 182 937 2 például klóratomot vagy brómatomot és Yí2 egy R.! csoportot jelent, vagy Yu és YJ2 együtt egy járulékos kötést jelent, Ri, R, R3 és Ph, valamint R2 a fenti jelentésű, és M egy alkálifématomot, például nátriumatomot jelent — a szokásos módon kondenzálunk. Azok a (IV) általános képletű kiindulási anyagok — ahol a képletben Y2 adott esetben éterezett vagy egy karbonsavval észterezett hídroxilcsoportot, és Yt egy —CR2=CRi—Y3 általános képletű csoportot jelent, amelyben R2 hidrogénatomot, fenil-, piridil-, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — előállíthatok úgy is, hogy egy (IVf) általános képletű vegyületet és egy előnyösen észteralakban jelenlévő (IVg) általános képletű vegyületet — ahol a képletekben Rj, R, R3 és Ph, valamint R2 a fenti jelentésű, és Y13 hidrogénatomot vagy halogénatomot, például brómatomot vagy klóratomot jelent — a szokásos módon, a-halogénészterekkel történő reagáltatás esetén előnyösen cink jelenlétében, vagy észterekkel történő reagáltatás esetén kálium-karbonát és aceton jelenlétében kondenzálunk, és a kapott kondenzációs termékben levő, kívánt esetben éterezett Y2 hidroxilcsoportot a szokásos módon, például hidrogén-jodid segítségével hidroxilcsoporttá alakítjuk. Az előzőekben leírt, (IV) általános képletű vegyületekhez vezető reakciók azonban megváltoztatott sorrendben is elvégezhetők. így például az említett (IVb), (IVd) vagy (IVf) általános képletű kiindulási anyagok helyett (IVb), (IVi), vagy (IVj) általános képletű vegyületeket is a megadott módon kondenzálhatunk, a képletekben R’” hidrogénatomot, nitrocsoportot, -NHR3 általános képletű csoportot vagy az ROONR3 — általános képletű csoporttól eltérő, acilezett amínocsoportot jelent, és a kapott (Illa) általános képletű vegyületben az R’” csoportot a megadott módon a kívánt RCO-csoporttá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárás megvalósításakor előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek az előzőekben különösen értékes anyagokként említett vegyületekhez vezetnek. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítási eljárása, amelyek a találmány szerinti (I), illetve (III) általános képletű vegyületek egyikét, vagy ezek valamely, gyógyászatiig alkalmazható sóját tartalmazzák. Ezek olyan gyógyszerkészítmények, amelyek topikus és lokális, valamint enterális, így orális vagy rektális, valamint parenterális adagolásra és inhalálásra alkalmasak melegvérűeknél, és a farmakológiai hatóanyagot egyedül, vagy egy gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása a melegvérű fajtától, életkorától és individuális állapotától, valamint az adagolás módjától függ. Az új gyógyszerkészítmények például kb. 10- kb. 95%, előnyösen kb. 20— kb. 90% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények például aerosol vagy spray alakjában, vagy adagolási egységek, így drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá ampullák alakjában szerelhetők ki. A gyógyszerkészítményeket ismert módon, például a hagyományos keverő, granuláló, drazsékészítő, oldóvagy liofilizáló módszerekkel állítjuk elő. így orális felhasználású gyógyszerkészítményeket kapunk úgy, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket, illetve granulátumot, kívánt esetben vagy ha szükséges, alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsékká dolgozzuk fel. Alkalmas hordozóanyagok különösen az olyan töltőanyagok, mint a cukor, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, a cellulózkészítmények és/vagy a kalciumfoszfátok, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá az olyan kötőanyagok, mint a keményítőcsiriz például a kukorica-, búza-, rizsvagy burgonyakeményítő-csiriz, zselatin, tragant, metilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, és/vagy kívánt esetben szétbomlást elősegítő anyagok, így az említett keményítők, továbbá karboximetílkeményítő, keresztben térhálósított polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy ennek valamely sója, így nátrium-alginát. Segédanyagok elsősorban folyásszabályozók és kenőszerek, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek valamely sója, így magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben gyomornedvnek ellenálló bevonattal látjuk el, ekkor többek között koncentrált cukoroldatot alkalmazunk, amely adott esetben gumiarabikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot is tartalmaz. Lakkoldatként megfelelő szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben levőt, vagy gyomornedvnek ellenálló bevonatok előállítására megfelelő cellulózkészítmények, így acetil-cellulózftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulózftalát oldatait használjuk. A tabletták vagy drazsék bevonatai tartalmazhatnak színezéket vagy pigmenteket, például azonosítás vagy a különböző hatóanyagdózisok jelzése céljából. További, orálisan felhasználható, gyógyszerkészítmények a zselatinból készült kemény kapszulák, valamint a zselatinból és egy lágyítóból, így glicerinből vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. A kemény kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyaggal, így keményítővel, és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal, és adott esetben stabilizátorokkal keverve tartalmazhatják. A lágy kapszulákban a hatóanyagok előnyösen alkalmas folyadékokban, így zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban vannak feloldva vagy szuszpendálva, emellett stabilizátorokat is tartalmazhatnak. Rektálisan felhasználható gyógyszerkészítmények például a kúpok, amelyek egy hatóanyag és egy kúpalapmassza kombinációjából állnak. Kúpalapmasszaként alkalmasak például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, a paraffmszénhidrogének, a polietilénglikolok vagy a nagyobb molekulasúlyú alkanolok. Továbbá felhasználhatók olyan rektális zselatinkapszulák is, amelyek a hatóanyag és az alapmassza kombinációját tartalmazzák, az alapmassza anyagaként például a folyékony trigliceridek, a polietilénglikolok vagy a paraffinszénhidrogének jöhetnek számításba. Parenterális adagoláshoz elsősorban a vízoldható alakban, például vízoldható só alakjában levő hatóanyagok vizes oldatai alkalmazhatók, továbbá a hatóanyagok szuszpenziói, így a megfelelő olajos injekciószuszpenziók, emellett alkalmas lipofil oldószereket vagy vehiculumokat, így zsíros olajokat, például szézámolajat vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etil-oleátot, vagy triglicerideket használunk, vagy olyan vizes injekciós szuszpenziókat, amelyek viszkozitásnövelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
