182937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzoprián-származékok előállítására
1 182 937 2 és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak. A légutak kezelésére szolgáló, nazális vagy buccalis adagolású inhalációs készítmények például az aeroszolok vagy a spray-k, amelyekkel a farmakológiai hatóanyag púder vagy egy oldat vagy szuszpenzió cseppjeinek alakjában eloszlatható. A púdereloszlató tulajdonsággal rendelkező készítmények a hatóanyagon kívül rendszerint szobahőmérséklet alatti forráspont, folyékony hajtógázt is tartalmaz, valamint kívánt esetben hordozóanyagokat, így folyékony vagy szilárd nemionos vagy anionos felületaktív szereket és/vagy szilárd hígító szere két. Azok a készítmények, amelyek a farmakológiai hatóanyagot oldat formájában tartalmazzák, ezenkívül tartalmaznak még egy alkalmas hajtógázt, továbbá, ha szükséges, egy kiegészítő oldószert és/vagy egy stabilizátort. Hajtógáz helyett sűrített levegő is használható, emellett a sűrített levegő alkalmas sűrítő- és expandálókészülékkel az igényeknek megfelelően előállítható. Topikus és lokális felhasználásra szolgáló gyógyszeripari készítmények például a bőr kezelésére szolgáló emulziók és krémek, amelyek egy folyékony vagy félig kemény olaj -a-vízben vagy víz-az-olajban emulziót tartalmaznak, a kenőcsök (amelyek előnyösen konzerválószert is tartalmaznak), a szem kezelésére szolgáló szemcseppek, amelyek az aktív vegyületet vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák, a szemkenőcsök, amelyek előnyösen stabilizált formában állítunk elő, az orr kezelésére szolgáló púderek, aeroszolok és spray-k (hasonlóak a légutak kezelésére fent leírtakhoz), olyan durva porok, amelyeket az orrlyukakon át gyors inhalálással adagoljunk, és az orrcseppek, amelyek az aktív vegyületet vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák, vagy a száj lokális kezelésére szolgáló, bonbonok, amelyek az aktív anyagot egy, általában cukorból és gumiarabikumból vagy tragakantból előállított masszában tartalmazzák, és amelyek ízanyagokat is tartalmazhatnak, valamint a pasztillák, amelyek az aktív anyagokat közömbös masszában, például zselatinból és glicerinből vagy cukorból és gumiarabikumból készült masszában tartalmazzák. A napi adag, amit egy kb. 70kg-os meleg vérűnek adagolhatunk kb. 200 mg — kb. 1200 mg. A találmányt az alábbi példák illusztrálják, ezek azonban a találmány oltalmi körét semmilyen módon nem korlátozzák. A kitermelés 20 és 80% közötti, ez még optimalizálható. 1. példa Bemérünk 35 g 7-amino-4-metil-kumarint és 24,5 g trietilamint 400 ml dimetilformamidba. 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 29,5 g oxálsav-monometilészter-kloridból és 100 ml dimetilformamidból készült oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtéssel 35 °C alatt tartjuk. A sárga, sűrű szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük és ezután 2 liter jeges vízre öntjük. A szuszpenziót leszívatjuk és a csapadékot acetonból átkristályosítjuk. így 248—251 °C olvadáspontú 7-metoxi-oxalil-amino-4-metil-kumarint kapunk. 2. példa Bemérünk 13,2 g 7-amino-4,6-dimetil-kumarint és 7 g trietilamint 250 mi dimetilformamidba, és 45 °C-ra felmelegítjük. Az anyag majdnem teljesen oldódik. Ezután hozzácsepegtetünk 9,5 g oxálsav-monometilészter-kloridból és 100 ml dimetilformamidból készült oldatot. A belső hőmérsékletet külső hűtéssel 45 °C alatt tartjuk. A csepegtetés kezdetén minden anyag oldatba meg, majd kevés csapadék válik ki. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük. A dimetilformamidot vákuumban leszívatjuk, a maradékot vízzel hígítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így nyers 4,6-dimetil-7-metoxi-oxalil-amino-kumarint kapunk, amely kloroformból történő átkristályosítás után 222-225 °C-on olvad. 3. példa 3 g 7-metoxi-oxalil-amino-4-metil-kumarint 50 ml n nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk és 2 1/2 órán át 30—35 °C-on keverjük. Átlátszó oldatot kapunk, amelyet hígított sósavval megsavanyítunk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk és acetonból átkristályosítjuk, így 2.6 g 236—238 °C olvadáspontú (bomlás) 4-metil-7- oxalo-amino-kumarint kapunk. A nátriumsó 300 °C felett olvad. 4. példa Az 1—3. példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatók elő az alábbi vegyületek: 7 -metoxi-oxalil-amino-3-fenil-kumarin, olvadáspont: 250—252 °C, 3,4-dime til-7 -metoxi-oxalil-amino-kumarin, olvadáspont: 258—260 °C. .5. példa Az 1—3. példáknál leírtakhoz hasonlóan eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek is: 8.7 g 7-amino-4-metil-kumarinból kiindulva a 7-etoxioxalil-amino4-metil-kumarin, olvadáspont: 218—220 °C, és 5,5 g 3,4-dimetil-7-metoxi-oxalil-amino-kumarinból kiindulva a 233 °C olvadáspontú 3,4-dimetil-7-oxáloamino-kumarin. 6. példa Az 1. és 2. példáknál leírtakhoz hasonlóan eljárva állítható elő 6 g 7-amino-3-fenil-kumarinból kiindulva a 250—252 °C olvadáspontú 7-metoxi-oxalil-amino-3-fenilku marin. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: melegítés közben feloldunk 40 g 2-metoxi4-acetilamino-benzaldehidet és 223,2 g benzilcianidot 525 ml etanolban. Ezután 30—35 °C-on 19,7 ml 5 0%-os kálium - hidroxid-oldatot és 105 ml etanol elegyét csepegtetjük hozzá. 40—45 °C-on 30 perces keverés után egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióoldatot vízzel hígítjuk, az etanolt vákuumban elszívatjuk és a vizes fázist éterrel alaposan kirázzuk. A megszárított éteres oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó olajat 0,1 Hg mm-eo ledesztilláljuk. Az a-fenil-2-metoxi-4-ace- 1il-amino-fahéjsavnitril 62 °C-on átdesztillál. 63 g a-fenil-2-metoxi4-acetil-amino-fahéjsavnitrilt 500 ml meleg toluolban oldunk. 50 °C-ra történő lehűtésnél valamennyi nitril ismét kiválik. Ezután 6 részletben 150 g alumíniumkloridot adunk hozzá és ekkor a belső hőmérsékletet 68 T-ig emelkedik. A sötétzöld színű keveréket 6 órán át 80°C-on tartjuk. Ezután 800 g jég és 100 ml koncentrált sósav keverékére öntjük, a toluolt vákuumban elszívatjuk, a kiváló terméket leszívatjuk, ráöntünk 700 ml 85%-os ecetsavat és 120 ml koncentrált sósavat, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
