182913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dilignol-tipusú vegyületek előállítására
1 182 913 2 szerves hordozóanyagokkal keverve. Erre a célra a hatóanyaggal reakcióba nem lépő anyagokat, például vizet, zselatint, laktózokat, keményítőt, sztearilalkoholt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, benzilalkoholt, gumit, propilénghjcolt, vazelint és más ismert gyógyászati készítmények előállításához alkalmazott hordozóanyagokat lehet használni. A gyógyászati készítmények tabletta, drazsé, kapszula, például zselatinkapszula vagy kúp formájában vagy folyadék alakjában oldatként (például elixir vagy szirup), szuszpenzióként vagy emulzióként lehet előállítani. Kívánt esetben ezeket sterilizálni lehet és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, hálósító- vagy emulgeáló-szereket, oldhatóságot elősegítő anyagokat vagy az ozmózis nyomást változtató anyagokat vagy puffer-hatású anyagokat tartalmazhatnak más, gyógyászatilag értékes anyagokat is. A gyógyászati készítményeket ismert módszerekkel lehet előállítani. Az alábbi példákkal a találmányt részletesen ismertetjük. 1. példa 80 g foszforoxikloridot, 14,5 g N,N-dimetil-anilint és 30 g transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7- metoxi-3-metil-5-/E/-propenilbenzofuránt („dehidrodiizoeugenol”) 400 ml vízmentes toluolban tartjuk szobahőmérsékleten 12 órán át, majd 3 órán át 70 °C-on, hűtés után az elegyet a kivált N,N-dimetilanilin-hidrokloridtól elválasztjuk és az illékony anyagokat vákuumban 60 °C-on gondosan eltávolítjuk. A visszamaradó sűrű olajat 400 ml desztillált vízzel elegyítjük és 60 °C-on állandó rázogatás közben fokozatosan szilárd nátriumkarbonátot adunk hozzá addig, amíg széndioxid-képződés már nem tapasztalható. A reakcióelegyet lehűtjük és 2n nátriumhidroxiddal az oldat pH-ját 8,5-re állítjuk be. Ezután erőteljes keverés közben 2 1 96%-os etanolt adunk hozzá, miközben fehér pelyhes csapadék keletkezik, ezt az anyalúgtól azonnal elválasztjuk és vákuumban P4O10-en megszárítjuk. A kicsapás megismétlése után 33 g dinátrium-4-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3- metil-5-/E/-propenilbenzofurán-2-il)-2-metoxifenilfoszfát keletkezik finom higroszkopikus kristályok formájában, o.p.: 185-187 °C (bomlik). Elemanalízis: C2nH2i07PNa (450,16) Számított: C 53,34 H4,70 P 6,87 Na 10,21 Talált: C 52,91 H4,92 P6,43 Na 10,02. A kiindulási anyag előállítása: 100 g (E)-izoeugenol 1,3 1 75%-os etanolos oldatához 150 g vas(III)-klorid 400 ml vizes oldatát adjuk és 0 °C-on 24 óráig állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, és etanolból átkristályosítjuk, így 53 g színtelen, kristályos transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenilbenzofurán („dehidrodíizoeugenol”) keletkezik, o.p.: 132-133 °C. 2. példa 5 g transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil-7- metoxi-3-metil-5-(E)-propenilbenzofuránt („dehidrodíizoeugenol”) és 1,36 g N-metil-glicin 50 ml etanolos oldatát 1,22 ml 35%-os formalin-oldattal reagáltatjuk 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd 12 óra után mégegyszer ugyanazt a mennyiségű N-metil-4 glicint és formalin-oldatot adunk hozzá. Lehűtés után a keletkezett csapadékot leszűrjük és metanol/vízből történő átkristályosítás után 4,1 g N-/5-(transz-2,3-dihidro- 7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenil-benzofurán-2-il)-2-hidroxi-3-metoxífenilmetíl/-N-metilglicint kapunk finom, fehér kristály alakjában, o.p.: 140,5-141,5 °C (bomlik). Elemanalizis: C24H2906N (427,29) Számított: C 67,40 H6,86 N3,28 Talált: C 67,13 H 6,73 N3,21. 3. példa 5 g transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil-7- metoxi-3-metil-5-(E)-propenilbenzofuránt („dehidrodiizoeugenol”) 0,9 g paraformaldehid és 2,3 g 2-metilaminoetanol 60 ml vízmentes etanolos oldatában tartunk 48 órán át 65 °C-on, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilénklorid/petroléterből (f.p.: 60—80 °C) átkristályosítva 4 g N-/5-(transz-2,3- dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenilbenzofurán-2-il)-2-hidroxi-3-metoxifenilmetil/-N-(2-hidroxietil)-N-metilamint kapunk finom, színtelen kristályok tornájában, o.p.: 101-103 °C. Elemanalízis: C24H3iOsN (413,31) Számított: C 69,68 H 7,58 N 3,39 Talált: C 69,59 H7,51 N3.17. 4. példa A 3. példában kapott vegyület hidrokloridjának előállításához 5 g N-/5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenilbenzofurán-2-il)-2-hidroxi-3-metoxifenilmetü/-N-(2-hidroxietil)-N-metilamin 60 ml vízmentes éteres oldatához ekvimoláris mennyiségű éteres sósavat csepegtetünk. A kivált csapadékot leszűrjük és vízmentes éterrel mossuk. 8,8 g N-/5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi- 3 -me til-5 - (E) -propenilbenzofurán-2-il) -2-hidroxi-3 -metoxifenilmetil/-N-(2-hidroxietil)-N-metilammóniumkloridot kapunk finom, enyhén sárga higroszkopikus kristályok formájában, o.p.: 74 °C (bomlik). Elemanalízis: C24H32C1N0S (449,77) Számított: C 64,03 H7,19 Cl 7,88 N3,ll Talált: C 63,79 H7,13 Cl 7,77 N3,02 Aszparát előállítására 1 g N-/5-(transz-2,3-dihidro-7- me toxi-3 -metil-5 - (E) -propenilbenzofurán-2-il) -2-hidroxi-3-metoxifenilmetil/-N-(2-hidroxietil)-N-metilamin 25 ml etanolos oldatához 0,32 g L-aszparaginsavat adunk 15 ml forró vízben. A reakcióelegyet 2 órán át 70 °C-on tartjuk és az olódszert vákuumban rotációs elpárologtatóban eltávolítjuk. Vákuumban történő szárítás után enyhén barna, amorf maradékot kapunk: N-/5-(transz-2,3-dihidro- 7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenil-benzofurán-2-ü)-2-hidroxi-3-metoxifenilmetil/-N-(2-hidroxietil)-N-metilammóniumaszparát. Aliponsawal képzett só előállításához 1 g N-/5-(transz- 2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenilbenzofurán-2-il)-2-hidroxi-3-metoxifenilmetil/-N-(2-hidroxietil)-N- metilamin 50 ml metanolos oldatához 0,5 g liponsavat adunk, 2 órán át a teljes homogenizálásig keverjük, majd a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, amorf, világosbarna maradékot kapunk. 5 10 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
