182913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dilignol-tipusú vegyületek előállítására
1 182913 2 Ezek között megemlítjük a hidroximetilezést alkálikus közegben formaldehiddel, aminometilezést alifás aldehidekkel vagy primer vagy szekunder aminokkal vagy aminoalkoholokkal. Ezeknél az eljárásoknál az (I) általános képletű dimerizációs termékekbe az új helyettesítőt előnyösen a már jelenlévő hidroxil-csoporthoz képest orto-helyzetbe visszük be, amennyiben ez a hely még szabad. A hidroximetilezést előnyösen vizes vagy 1:1 térfogatarányú vizes-etanolos In—6n koncentrációjú nátriumhidroxid- vagy káliumhidroxid-oldatban 35%-os vizes formalin-oldat 2—10-szeres sztöchiometrikus mennyisé* gével 5—80 °C-on végezzük. A reakció időtartama 5 és 24 óra között mozog. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet megsavanyítjuk, megfelelő oldószerrel extrahál» juk és a terméket átkristályosítással megtisztítjuk. Az aminometilezést önmagában ismert módon úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületet oldószerben, így metanolban, etanolban vagy 2-propanolban az amin és az aldehid 1—3-szoros feleslegével 40 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékletre melegítjük. A reakció lejátszódásához 2—72 óra szükséges. A reakcióelegyből kivált terméket kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. A terméket kristályosítással, kívánt esetben hidrokloridon keresztül tisztítjuk. A kémiai átalakítás egyik további lehetősége szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rl—CH=CH-CH3 képletű csoportot jelent például káliumpermanganáttal oxidáljuk. Az oxidációs reakció sikeres elvégzéséhez az szükséges, hogy előzőleg a kiindulási vegyületben jelenlévő fenolos hidroxil-csoportokat a megfelelő metiléterekké alakítsuk, például dimetil-szulfát vizes-alkoholos oldatával. Magát az oxidációt acetonban végezzük olymódon, hogy fokozatosan káliumpermanganátot adunk hozzá [H. Erdtmann: Liebigs Annalen der Chemie 503, 283— 294 (1933)]. Májbetegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításakor azok a dilignolok vagy dilignoltípusú vegyületek, amelyek megfelelő savas vagy bázikus csoportokat tartalmaznak, sóik alakjában is alkalmazhatók. Savas csoportot tartalmazó vegyületek sóiként előnyösen alkáli-fémek, elsősorban a lítium, nátrium vagy kálium sói vagy földalkáli-fémek, elsősorban a kálcium vagy magnézium sói, valamint a fiziológiás szempontokból alkalmasnak bizonyuló aminok, például az N-metilglukamin, glükozamin, dimetilamino-etanol, dietilamino• etanol, dietanol-amin, etanol-amin, hidroxi-etil-piperazin, etilén-diamin vagy kolin sói vagy a bázikus aminosavak, például arginin, ornitin, lizin, kamitin vagy bétáin sói jöhetnek számításba. Bázikus csoportot tartalmazó vegyületek sóiként elsősorban a szervetlen savakkal, például sósavval, brómhidrogénnel, kénsawal vagy foszforsavval képzett sók vagy fiziológiai szempontból alkalmas szerves savakkal, például hangyasavval, ecet, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, etánszulfon-, hidroxietén-szulfon-, etilénszulfon-, aszkorbin-, lipon-, aszparagin-, -ketoglutár-, glutamin-, cukor-, glükon-, nyálkavagy tiazolidin-karbonsawal képzett sók alkalmasak. A találmány szerinti dilignolok és dilignol-típusú vegyületek értékes, a májgyógyászatban hasznosítható tulajdonságai farmakológiai kísérletekkel bizonyíthatók. A vegyületek májkárosodással szemben mutatott hatását a kísérletek során szabvány vizsgálati módszerekkel végeztük: hexobarbitál-alvásvizsgálat, galaktozaminvizsgálat és amanitin-vizsgálat. A módszerek az irodalomból ismertek [többek között: G. Vogel: Arzneimittelforschung, 25, 82-89, és 179-188. (1975)]. A galaktózamin-tesztben 15—15 patkányból álló csoportokkal kísérleteztünk. Az állatoknak 100 mg/kg N-i5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5 (E)-propenilbenzofurán-2-il) -2-hidroxi-3-metoxi-fenilmetil/-N- (2-hidroxietil)-N-metil-ammóniumkloridot (a táblázatban: A) vegyületet), illetve referenciaként Silymarint adtunk be orálisan tragant-szuszpenzió alakjában. Egy óra elteltével intraperitoneálisan 350 mg/kg galaktózamin-hidrokloridot alkalmaztunk, és 24 órával később vérmintákat vettünk a GOT és GPT szérumenzimek meghatározása céljából. Az eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti: Kezelés GOT GPT galaktózamin-hidroklorid tesztvegyület nélkül 572 578 kontroll 113 53 A) vegyület 422 185 Süymarin 794 225 Főleg a GPT enzim esetében az A) vegyület hatása igen szignifikáns volt (p<0,01) és felülmúlta a Silymarin hatását. Az a-amanitin-vizsgálat során csoportonként 20 állatból álló egereket 50 mg/kg N-/5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-/E/-propenilbenzofurán-2-il)-2-hidroxi-3- metoxifenil-metil/-N-(2-hidroxietil)-N-metil-ammóniumkloriddal és összehasonlításként Silymarinnal intravénásán kezeltünk, majd egy órával később 0,7 mg/kg a-amanitint adagoltunk intraperitoneálisan. 7 napon át figyeltük az elpusztult patkányok számát. A Silymarin hatására a kontroli-csoporthoz képest nem csökkent a tetemek száma. Az N-/5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5- /E/-propenilbenzofurán-2-il)-2-hidroxi-3-metoxifenil-metil/-N-(2-hidroxietil)-N-metil-ammóniumklorid hatására a pusztulási arány csak 20% volt. A toxikológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy az (I) általános képletű vegyületek jól viselhetők el. így például a transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7metoxi-3-metil-5-/E/-propenilbenzofurán-2-il)-2- hidroxi-3-metoxi-fenilme Ü1/-N-(2-hidroxi-e til)-N-me tilammóniumklorid esetében ez az érték 4 és 16 g/kg között van. A fentiek miatt az (I) általános képletű vegyületek a májgyógyászat számára értékes hatóanyagokat jelentenek. Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati termékek értékes készítmények májmegbetegedések ellen és védőanyagként szolgálnak ezeknek a betegségeknek megelőzésére. A hatóanyag adagolása az egyes esetek körülményeitől, elsősorban a károsodás milyenségétől és természetesen az alkalmazás módjától függ, általában a napi adag hatóanyagtartalma 10 és 1000 mg között, főleg 20 és 500 mg, legelőnyösebben pedig 25 és 250 mg között mozog. A gyógyászati készítmények a dilignolokat vagy dilignol-típusú vegyületeket szabad formában vagy sói formájában, elsősorban gyógyászatílag alkalmas sói formájában tartalmazhatják, általában enterális vagy parenterális, előnyösen orális, rektális vagy intravénás adagolásra alkalmas szervetlen vagy 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
