182913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dilignol-tipusú vegyületek előállítására
1 182913 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, dilignol-típusú vegyületek és sóiknak az előállítására. Az (I) általános képletben R1 karboxilcsoportot vagy —CH=CH—CH3 képletű csoportot és R2 hidrogénatomot, hidroximetil-vagy aminometil-csoportot jelent, és az aminometil-csoport amino része egyszeresen vagy kétszeresen 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-csoporttal vagy karboxialkil-csoporttal helyettesítve is lehet, míg R3 2-dimetilamino-etil-csoportot, hidrogénszulfát-csoportot vagy dihidrogénfoszfát-csoportot jelent, továbbá — amennyiben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő — hidrogénatomot jelenthet és olyan (I) általános képletű vegyöletekben, amelyek R1 szubsztituensként aminnal sóvá alakított karboxilát-csoportot tartalmaznak, R3 jelentése metilcsoport is lehet. Az (I) általános képletű vegyületek kémiailag közel állnak a dilignolokhoz, ezért dilignol-típusú vegyületek - nek nevezzük. Az (I) általános képletű vegyületek újak, és májbetegségek kezelésére szolgáló készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. K. Freudenberg [Brennstoff-Chemie 44. 328 (1963), Adv. Chem. Ser. 59 1 (1966): e cikkben ismertetik a 2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-7-metoxi-3-metil-5-propenil-benzofuránt, azaz az R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet] nyomán lignoloknak nevezzük a ligninképződés oligomer közbenső termékeit, amelyek az Ar-CH=CH—CH2—OH általános képletű sztirol-származékok in vivo vagy in vitro körülmények közötti dehidratálása során keletkeznek. Amennyiben Ar-4-hidroxi-fenil-csoport, p-kumarálalkoholról van szó, az Ar helyén 4-hidroxi-3-metoxifenil-csoportot tartalmazó vegyület a koniferilalkohol, míg a szinapinalkohol Ar helyén 4-hidroxi-3,5-dimetiloxi-fenil-csoportot tartalmaz. A lignolok eddig nem tettek szert technikai jelentőségre, és a fenti szerkezetnek megfelelő dilignol-típusú vegyületek gyógyszerkénti alkalmazását az irodalomban nem írták le. Az említett szerkezettel rendelkező dilignoltípusú vegyületek előállítására sem vált ismertté eljárás. A találmány célja egyszerű és gazdaságos eljárás kidolgozása volt, amellyel értékes farmakológiai hatással rendelkező dilignol-típusú vegyületek nyerhetők. A találmány feladata tehát a dilignol-típusú vegyületek előállításához alkalmas kiindulási vegyületek és reakciókörülmények felkutatása volt. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy izoeugenolt oxidáció útján dimerizálunk, és a kapott (1) általános képletű vegyületet új szubsztituensek bevitele vagy a szubsztituensek átalakítása útján más (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az izoeugenol dimerizálását előnyösen híg oldatokban végezzük, oldószerként metanolt, etanolt, 2-propanolt, acetont, adott esetben azok vizes elegyeit vagypedig 4,0 és 8,0 pH-jú puffer-oldatokat használva. Oldószerként főleg vas(III)-klorid, káliumhexaciáno-ferrát(III), mangándioxid, ezüstoxid, nátriumnitrit kerülnek alkalmazásra, de oxidálhatunk elektrolitikusan is, továbbá hidrogénperoxiddal vagy oxigénnel enzimek, így a például peroxidáz vagy lakkáz enzim jelenlétében. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0° és 25 °C között választható. A reakció általában 5—70 órát igényel. Feldolgozás céljából kívánt esetben a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk és a terméket szűréssel elkülönítjük. A kapót (I) általános képletű vegyületet kristályosítással tisztítjuk. Az izoeugenol így kapott dimerizációs termékeit önmagában ismert kémiai módszerekkel további átalakításoknak vetjük alá, ami egyéb (I) általános képletű vegyületeket eredményez. Ezek a vegyületek a májbetegségek kezelése céljára igen kedvező farmakológiai és galenusi tulajdonságokkal rendelkeznek. Az említett átalakítási módszerekhez tartozik például a fenolos hidroxil-csoportok éterezése alkilhalogenidekkel vagy dialkil-szulfátokkal. Alkílezőszerként előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkil-kloridokat alkalmazunk. Ezek szubsztituálatlanok, vagy a halogénnel nem helyettesített szénatomjukon alkilrészenként 1—4 szénatomot tartalmazó dialkilamino-csoportot hordoznak. Különösen előnyös a 2-dimetilamino-etilklorid-hidroklorid. A reagáltatást vizes vagy alkoholos közegben végezzük, de alkalmazhatunk oldószerként acetont, 2-butanont, ciklopentanont, 1,4-dioxánt, benzolt, toluolt, xilolt vagy klórbenzolt is. A reakcióelegyhez feleslegben alkalmazott savmegkötőszert adagolunk. Alkalmas savmegkötőszerek például — a használt oldószertől függően választandó — a lítium, nátrium vagy kálium hidroxidjai, alkoholátjai vagy karbonátjai, de alkalmazhatók erősebb bázisok is, így például nátriumhidrid. A reagáltatást szobahőmérsékleten és emelt hőmérsékleten, például az oldószer forráspontján egyaránt végezhetjük. Utólagos átalakításként az (I) általános képletű dimerizációs termékek, illetve a belőlük további átalakítás során nyert vegyületek fenolos hidroxilcsoportjait észterezhetjük savhalogenidekkel vagy savanhidridekkel végzett reagáltatás útján. A savas kénsav-észtert és sóit legcélszerűbben tercier bázis, például trietilamin, piridin vagy dimetilanilin éskéntrioxid adduktjából állíthatjuk elő fölös mennyiségű bázisnak, mint oldószernek jelenlétében 0°C és 80 °C közötti hőmérséklet-tartományban, majd az elegyet nátrium-karbonát, nátriumhidroxid, káliumkarbonát vagy báriumhidrocid vizes oldatába vagy szuszpenziójába vezetjük és vákuumban bepároljuk. Savas foszforsav-észtert, illetve ennek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő hidroxil-vegyületeket tercier amin, előnyösen piridin, 2,6-dimetil-piridin, N,N-dimetilanilin vagy trietilamin jelenlétében oldószerben, például éterben, kloroformban, benzolban vagy toluolban vagy oldószerként szolgáló fölös mennyiségű aminban —20 °C és 80 °C közötti hőmérséklet-tartományban foszforoxikloriddal reagáltatjuk és az illékony anyagokat vákuumban gondosan eltávolítjuk. A kapott termékeket úgy alakíthatjuk át a megfelelő sókká, hogy a foszforsavészterdikloridokat alkáli- vagy földalkáli-hidroxidokvagy karbonátok vizes oldatával vagy szuszpenziójával reagáltatjuk mindaddig, míg pH-ja eléri a 8,5 értéket, majd vákuumban bepároljuk vagy metanollal, etanollal, 2-propanollal vagy acetonnal kicsapjuk. Az (I) általános képletű vegyületek dimerizációs termékei kémiai átalakításának további csoportjába tartozik az aromás gyűrű elektrofil szubsztitúciója, amelynek révén önmagában ismert eljárásokkal értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező, új vegyületek állíthatók elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
