182902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású dipeptid származékok előállítására
1 182 902 2 boxilezés útján) vizes oldatából kiindulva és a 64. példában ismertetett módon eljárva a cím szerinti vegyület állítható elő'. A D20-ban felvett NMR spektrumban 7,3 delta-értéknél aromás hidrogén,4,35 delta-értéknél széles szingulett, továbbá 3,53, 3,00, 2,68, 1,98 és 1,65 deltaértéknél széles multiplettek észlelhetők. A tömegspektrumban az alapcsűcs 455 m/e értéknél található, ami arra utal, hogy az előállítani kívánt szerkezetből az injektálás során víz hasad le. A két klóratom jelenlétét M + 2 (457 m/e) izotópnak megfelelő nagy csúcs igazolja. 60. példa N-alfa-[l-(S)-Karboxi-3-(3-indolil)-propil]-L-lizil- L-prolin 2-0xo-4-(3-indolil)-vajsavat [előállítható homotriptofánból a Weygand és munkatársai által az Ann. 658. 128 (1962) szakirodalmi helyen ismertetett módon] a 42. példában ismertetett módon nátrium-ciano-bór-hidriddel epszilon-3°-butoxi-karbonil-L-lizil-L-prolinnal kondenzálunk, nyers termékként diasztereoizomerek keveréke formájában N-alfa- [ 1 -karboxi-3-(3-indolil)-prolin] -N-epszilon-3°-butoxi-karbonil-L-lizil-L-prolint kapva. Az utóbbi vegyület lizin-részének védőcsoportját 4 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal végzett kezelés útján eltávolitjuk, a kapott nyers terméket az ugyancsak a 42. példában ismertetett módon erősen savas ioncserélő gyantával végzett kezelés útján eltávolítjuk. Végül kromatografálással a cím szerinti vegyületnek megfelelő izomert elkülönítjük. A tetraszililezett termék tömegspektrumában csúcsok találhatók 732 (M+), 717 (M+-15), 615, 660 és 645 m/e értékeknél. 61. példa N-alfa-[5-Amino-l-(S)-karboxi-pentil]-L-lizil-L-proiin 2-Oxo-6-ftálimido-hexánsav-benzilészterből és epszilon-3°-butoxi-karbonil-L-lizil-L-prolinból kiindulva és a 42. példában ismertetett módon eljárva a cím szerinti vegyületnek megfelelő izomer-keverék állítható elő, amely keverékből a cím szerinti vegyület kromatografálással különíthető el. Tömegspektrumában a diszililezett származéknak megfelelő molekulaion 516, az M+—15 ion 501 és a szililezett karboxil-csoport elvesztésének megfelelő csúcs 399 m/e értéknél található. 62. példa N-alfa-(l-Karboxi-2-fenoxi-etil)-L-lizil-L-prolin 0,9 g fenoxi-piroszőlősav vizes oldatának pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 7-re beállítjuk, majd a kapott oldatot fagyasztva szárítjuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 10 ml etanolban, és az oldathoz 0,36 g epszilon- 3°-butoxi-karbonil-L-lizil-L-prolint és 3,0 g por alakú 4A molekulaszitát, ezután pedig kis adagokban 0,18 g nátrium-ciano-bór-hidrid 3,5 ml etanollal készült oldatát adjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a reakció teljessé válik. Ezután a reakcióelegyet erősen savas ioncserélő gyantára felviszszük, majd a gyantát 2%-os vizes piridin-oldattal eluáljuk. Az eluátum fagyasztva szárításakor 0,25 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrumában fenil-abszorpciónak megfelelő csúcs közepe 7,3 delta-értéknél, továbbá széles csúcsok 4,6, 4,4, 4,2, 3,7, 3,2 és 1,9 delta-értékeknél találhatók. 63. példa N-alfa- [ 1 -(S)-Karboxi-3-(4-klór-fenil)-propil] -L-lizil- L-4-metoxi-prolin A 19. példában ismertetett módon L-4-alfa-metoxiprolin-metilészter-hidrokloridot N-alfa-terc-butoxi-karbonii-N-epszilon-benziloxi-karbonil-L-lizinnel reagáltatunk metilén-kloridban diciklohexil-karbodiimid és tríetilamin jelenlétében, majd a kapott köztiterméket kromatográfiásan tisztítjuk, hidrolizáljuk és a terc-butoxi-karbonil védőcsoportot az ugyanebben a példában ismertetett módon lehasítjuk. Az ekkor kapott epszilon-benziloxi-karbonil-L-lizil-L-4-alfa-metoxi-prolint ezután 2-oxo- 4-(4-klór-fenil)-vajsavval (előállítható 4-klór-dihidrofahéjsav-etilészterből dietil-oxaláttal végzett és bázissal katalizált kondenzálás, majd az azt követően ecetsavban vízmentes hidrogén-kloriddal végzett dekarboxilezés útján) reagáltatjuk nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében a 21. példában ismertetett módon, majd a reakcióelegyet az ugyanebben a példában ismertetett módon feldolgozzuk, izomerkeverék formájában N-alfa-[l-karboxi-3-(4- klór-fenil)-propil]-N-epszilon-benziloxi-karbonil-L-lizil-L- 4-alfa-metoxi-prolint kapva. Ezután a benziloxi-karbonil védőcsoportot szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végzett szokásos katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk, majd a kapott termékből a cím szerinti izomert kromatografálással elkülönítjük. A diszililezett származék tömegspektrumában 584 (M++ 1), 588 (M+- 15), 466, 397, 366 és 352 (alapcsúcs) m/e értéknél találhatók csúcsok. 64. példa N-(l-Karboxi-4-metil-pentil)-L-alanil-L-prolin 1.44 g 5-metil-2-oxo-hexánsav és 0,37 g L-alanil-L- prolin 5 ml vízzel készült oldatának pH-ját 7-re beállítjuk, majd az oldathoz 0,31 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. Szobahőmérsékleten 5 napon át végzett keverést követően a reakcióelegyet erősen savas ioncserélő gyantára visszük, majd a gyantát 2%-os vizes piridin-oldattal eluáljuk. Az eluátum fagyasztva szárításakor 0,6 g szilárd anyagot kapunk. Ebből 0,2 g-ot LH-20 gyantából álló oszlopon kromatográfiásan tisztítunk, 0,18 g mennyiségben a tiszta cím szerinti vegyületet kapva. A diszililezett származék tömegspektrumában csúcsok észlelhetők 458 (M+), 443 (M+-15), 341, 301 és 244 (alapcsúcs) m/e értéknél. A diasztereomerek kromatográfiásan különíthetők el. 65. példa N-[l-(S)-Etoxi-karbonil-4-metil-pentil]-L-alanil-L-prolin 3.44 g 5-metil-2-oxo-hexánsav-etilészter és 0,74 g L-alanil-L-prolin 15 ml etanollal készült oldatát 6 g poralakú 4A molekulaszitával keverjük, majd néhány óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 0,23 g nátrium-ciano-bór-hidrid etanolos oldatát. Az etanolt ezután vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot erősen savas ioncserélő gyantára visszük. A gyanta 2%-os vizes piridin-oldattal végzett eluálásakor kapott eluátumból 1,08 g cím szerinti vegyület különíthető el izomer-keverék formájában. Ennek a terméknek egy részét LH-20 gyantából álló oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk spektrálanalízis felvételéhez szükséges tisztaság biztosítása céljából. Az NMR-spektrum a várt szerkezetnek 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
