182884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1,3-benzodiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai antipódjaik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 884 2 éteres sósavat adunk, aminek hatására a termék olajos anyag formájában kiválik. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, 222-226 °C-on olvadó színtelen kristályok formájában. Analíziseredmények a Ci^Hja^Oz’HCl összegképlet alapján: Számított: C = 65,89 %; H = 6,68 %; N = 8,08 %; Talált: C = 65,84 %; H = 6,62 %; N = 8,06 %. 16. példa 4,5-Dihidro-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-3H-l ,3- benzodiazepin-hidroklorid 1,1 g N-acetil-a-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-metil-2-aminofenetil-amin 40 ml metilénkloriddal készült oldatának és 0,26 g foszfor-oxikloridnak elegyét visszafolyatás közben 18 órán át forraljuk. A maradékot 10 %-os vizes nátriurn-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és újabb adag metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot feloldjuk abszolút etanolban, és éteres sósavat adunk hozzá. A cím szerinti vegyület válik ki, 220- 226 °C-on olvadó, színtelen kristályok formájában. Analíziseredmények a Cjgl^^CVHCl összegképlet alapján: Számított: C = 65,80 %; H = 6,68 %; N = 8,08 %; Talált: C = 65,53 %; H = 6,70 %; N = 7,87 %. 17. példa 4,5-Dihidro-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etil-3-metil-3H-1,3-benzodiazepin 4 g 2-amino-N-metil-a-(3,4-dimetoxi-fenil)-fenetilamin, 14,8 g trietil-ortopropionát és 5,54 g ecetsav elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószereket lepároljuk. A maradékot feloldjuk metilénkloridban, 5 %-os vizes nátriurn-hidroxid oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk, A maradékot feloldjuk éterben, és éteres hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. A hidroklorid formájában kivált terméket etanol és éter elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 214-216 °C. Analíziseredmények a C20H24N2O2"HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 66,57 %; H = 6,98 %; N = 7,76 %; Talált: C = 66,63 %; H = 6,93 %; N = 7,81 %. Az intermedierek előállítása 18. példa 2-Amino-N-etil-arfenil-fenetil-amin-dihidroklorid ((II) általános képletű vegyület) 3,00 g N-etil-2-nitro-a-fenil-fenetil-amin-hidrokloridot 100 ml forró, 95 %-os etanollal kezelünk, amely 1,10 g kálium-hidroxidot tartalmaz. 15 perces reagálta tás után szűrjük az elegyet és Paar lombikba töltjük. Hozzáadunk 0,15 g 10 %-os faszén-hordozós palládiumot, és az elegyet szobahőmérsékleten 50 psia nyomáson 3 órán át hidrogénezzük, majd eltávolítjuk a katalizátort. Az etanolt lepároljuk a szűrletről, és a visszamaradó sárga 5 olajat 100 ml vízbe öntjük. A kapott kétfázisú elegyet kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és a metilén-kloridot lepároljuk. Színtelen olajat kapunk, amelyet feloldunk 10 50 ml éterben. Hozzáadunk 100 ml éteres hidrogénkloridot, aminek hatására a sósavas-só olajos alakban kiválik. Az etanolt lepároljuk, és az olajat feloldjuk 20 ml izopropanolban, melegítés közben. Lehűtés hatására fehér kristályok formájában a cím szerinti vegyü- 15 letet kapjuk, amely 248 °C feletti hőmérsékleten bomlás közben olvad. Analíziseredmények a Ci6H2oN2'2HC1 összegképlet alapján: 20 Számított: C = 6í,35 %; H = 7,08 %; N = 8,94 %; Talált: C = 61,25 %; H = 7,11 %; N = 8,95 %. 19. példa 25 2-Amino-a-fenil-N-propil-fenetil-amin-dihidroklorid ((II) általános képletű vegyület) 3,34 g 2-nitro-a-fenil-N-propil-fenetil-amin-hidrokloridot 100 ml 95 %-os etanolban, amely 1,21 g kálium- 30 hidroxidot tartalmaz 15 percen át melegítünk, majd a kivált nátrium-kloridot szűréssel elkülönítjük. Az etanolos szűrletet 0,15 g 10 %-os faszén-hordozós palládium katalizátort tartalmazó Paar lombikba töltjük és 50 psia nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort eltá- 35 volítjuk, és az etanolt lepároljuk. A visszamaradó sárga olajat 100 ml vízre öntjük, és a kétfázisú reakcióelegyet kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridot lepárolva 40 sárga olaj marad vissza. Az olajat feloldjuk 50 ml etanolban. Hozzáadunk 50 ml éteres hidrogén-kloridot, minek hatására kiválik a hidroklorid-só. Az etanolt lepárolva ' fehér por marad vissza, amelyet 20 ml izopropanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, 243 °C 45 felett bomlás közben olvadó kristályos anyag formájában. Analíziseredmények a C17H24N2CI2 összegképlet alapján 50 Számított: C = 62,39 %; H = 7,39 %; N = 8,56 %; Talált: C = 62,16 %; H = 7,32 %; N = 8,49 %. 20. példa 55 2-A m ino-N-cikloh exil-metilén-a-fen il-fene til-am indihidroklorid ((II) általános képletű vegyület) 7,0 g N-ciklohexil-metilén-2-nitro-o-fenil-fenetil-amin- 60 hidrokloridot 200 ml meleg, 95 %-os etanollal, amely 2,07 g kálium-hidroxidot tartalmaz, reagáltatunk 15 percen át. Ezután szűrjük a reakcióelegyet, és 0,35 g 10 %os faszén-hordozós palládiumot tartalmazó Paar lombikba töltjük. Az elegyet 50 psia nyomáson 2 órán át 65 hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az etanolt 8
