182884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1,3-benzodiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai antipódjaik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 884 2 A vizes réteget meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, szűrjük, majd a kívánt terméket éteres sósav-oldat hozzácsepegtetésével választjuk ki. Az oldószert lepároljuk és a maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Kristályos anyag formájában 4,5-dihidro-2,3-dimetil - 4 - (4 - fluor - fenil) - 3H - 1,3 - benzodiazepin - hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 253— 255 °C. Analíziseredmények a Ct 7H! 7FN2 "HCl összegképlet alapján: Számított: C = 66,99 %; H = 5,95 %; N = 9,19 %; Talált: C = 66,96 %; H = 5,87 %; N = 9,01 %. 11. példa 4,5-Dihidro-2,3-dimetil-a.-(4-metil-fenil)-3H-l,3-benzodiazepin-hidroklorid 3 g 2-amino-N-metil-a-(4metil-fenil)-fenetilamin-dihidroklorid, 9,32 g trietil-ortoacetát és 3,42 g ecetsav elegyét visszafolyatás mellett 3,1/4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert lepároljuk és körülbelül 10 ml 5 %-os vizes sósav-oldatot és 100 ml vizet adunk a maradékhoz. A vizes réteget éterrel extraháljuk. Ezután a vizes réteget meglúgosítjuk 10 %-os vizes nátriumhidroxid oldattal és ismét éterrel extraháljuk. Éteres sósav-oldat hozzáadására kiválik a kívánt hidroklorid-só. Etanolból végzett átkristályosítással kristályos anyag formájában 4,5-dihidro-2,3-dimetil-a-(4-metil-fenil)-3H-l ,3- benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 285-288 °C. Analíziseredmények a Ci8H20N2*HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 71,87 %; H = 7,04 %; N = 9,31 %; Talált: C = 71,85 %; H = 7,11 %;N = 9,28%: 12. példa 4,5-Dihidro-2,3-dimetil-4-(4-metoxi-fenil)-3H-l,3-benzodiazepin 4,10 g 2-amino-a-(4-metoxi-fenil)-N-metil-fenetilamin 16,22 g trietil-ortoacetáttal és 5,6 ml jégecettel készült oldatát keverés közben visszafolyatás mellett (fürdőhőmérséklet 112 °C) 2 órán át forraljuk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 90 °C-on forgó bepárlóval, vákuumban betöményítjük. A visszamaradó olajat feloldjuk éterben és 5 %-os vizes sósavoldattal mossuk. A vizes fázist meglúgosítjuk 50%os vizes nátriumhidroxid oldattal és az elegyet 2-szer 25 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 10 ml acetonitrilből átkristályosítva 4,5-dihidro-2,3-dimetil-4-(4-metoxifenil)-3H-l,3-benzodiazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 130-132 °C. Analíziseredmények aCi8H20N2O összegképlet alapján: Számított: C = 77,12 %; H = 7,19 %; N = 9,99%; Talált: C = 77,20 %; H = 7,13 %; N = 10,05 %. 4,5-Dihidro-2-etil-4-(4-metoxi-fenil)-3-metil-3H-l,3-benzodiazepin-hidroklorid 4,1 g 2-amino-a-(4-metoxi-fenil)-N-metil-fenetilamin 17,6 g trietil-ortopropionáttal és 5,6 ml jégecettel készült oldatát keverés közben, visszafolyatás mellett 3 órán át a nedvesség kizárásával forraljuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldatot 90 °C-on forgó bepárlón vákuumban betöményítjük. A visszamaradó olajat feloldjuk 100 ml metilén-kloridban, majd 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk, majd a visszamaradó olajat 50 ml vízmentes éterben oldjuk fel. Az oldathoz éteres sósav-oldat feleslegét adva csapadék válik ki, amelyet éterrel mosunk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 40 ml izopropanolból végzett átkristályosítással színtelen kristályok formájában 4,5-dihidro-2-etil-4-(4- metoxi - fenil) - 3 - metil - 3H - 1,3 - benzodiazepin - hidrokloridot kapunk, amely 240—242 °C-on bomlás közben olvad. Analíziseredmények a Cj9H22N20*HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 68,98 %; H = 7,01 %; N = 8,47 %; Talált: C = 68,66 %; H = 6,98 %; N = 8,30 %. 13. példa 14. példa 4,5-Dihidro-2-etil-4-fenil-3H-l,3-benzodiazepinhidroklorid 3,33 g 2-amino-a-fenfenetil-amin, 17,63 g trietilortopropionát és 5,6 ml jégecet oldatát keverés közben, visszafolyatás mellett, a levegő kizárásával 2,5 órán át forraljuk. Az illékony komponenseket forgó bepárlón, csökkentett nyomáson, 90°C-on eltávolítjuk. A visszamaradó olajos anyag 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és olajos anyaggá koncentráljuk. Az olaj 70 ml vízmentes éterrel készült oldatát éteres sósav-oldat feleslegével kezeljük. A csapadékot összegyűjtjük, vízmentes éterrel mossuk és szárítjuk. 90 ml izopropanolból végzett átkristályosítással színtelen, 242-245 °C-on olvadó kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Analíziseredmények a Ci7H18N2*HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 71,20 %; H = 6,68 %; N = 9,77 %; Talált: C = 71,23 %; H = 6,65 %; N = 9,70 %. 15. példa 4,5-Dihidro-4-(3,4-dimetoxi-fenil}-2,3-dimetil-3H-1,3-benzodiazepin-hidroklorid 3,5 g a-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-metil-2-nitrofenetilamin, 11,9 g trietil-ortoacetát és 4,6 ml ecetsav elegyét visszafolyatás közben 2,5 órán át forraljuk. Az oldószereket lepároljuk, és a maradékot megosztjuk 5 %-os vizes sósav-oldat és éter között. A vizes réteget elkülönítjük, meglúgosítjuk, éterrel extraháljuk, és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A szűrt éteres extraktumhoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
