182884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1,3-benzodiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai antipódjaik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 884 2 kohol vagy metil-paraben; antioxidánsok, így aszkorbinsav, vagy nátrium-hidrogénszulfit; kelátképző anyagok, így etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, így acetátok, citrátok vagy foszfátok; és a tónus beállítására szolgáló anyagok, így nátrium-klorid vagy dextróz. Parenterális adagolásra ampullákat, fecskendőket vagy üvegből vagy műanyagból készült, több dózist tartalmazó fiolákat használhatunk. A találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa a) 43,0 g 2-(2-nitro-fenil)-acetofenon, 200 ml 95 %-os etil-alkohol, 31,2 g nátrium-acetát és 24,3 g hidroxilamin-hidroklorid 100 ml vízzel készült elegyét keverés mellett, visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk, majd 16 órán át állni hagyjuk. Ezután szűréssel összegyűjtjük a csapadékot, és a szűrőpogácsát 100 ml 60 %-os vizes etanollal és 2-szer 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és 95 %-os etanolból átkristályosítjuk. Közel színtelen kristályok formájában 2-(2-nitro-fenil)-acetofenon-oximot kapunk [a 2-(2-hidro-fenil)-acetofenon kiindulási anyag leírása megtalálható a Chem. Abstr. 63, 16237 g (1965) folyóiratban], melynek olvadáspontja 119-121 °C. b) 5,0 g 2-(2-nitro-fenil)-acetofenon-oxim 10 ml kálium-hidroxiddal szárított piridinnel készült oldatához keverés közben, három adagban 5 ml ecetsav-anhidridet adunk. Az adagolás befejeztével az oldatot gőzfürdőn 45 percen át a nedvesség kizárása mellett melegítjük, majd 50 ml jeges ví'je dekantáljuk. Egy olajos fázis különül el, amely állandó keverés hatására megszilárdul. A szilárd anyagot vákuum szűréssel többször összegyűjtjük, vízzel mossuk, vákuumban kálium-hidroxid szemcsék felett szárítjuk és 95 % etil-alkoholból átkristályosítjuk. Közel színtelen kristályos formájában 2-(2-nitro-fenil)-acetofenon-oxim-acetátot kapunk, amelynek olvadáspontja 63-66 °C. c) 150 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készült diborán-oldatot keverés közben hozzáadunk 9,0 g 2-(2-nitrofenil)-acetofenon-oxim-acetát és 150 ml tetrahidrofurán elegyéhez. Az adagolást jeges vízzel végzett hűtés közben, 20 perc alatt hajtjuk végre. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd óvatosan, keverés közben hozzáadunk 150 ml 5 %-os vizes sósav-oldatot. Ezután a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot kétszer 200 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist 50 %-os nátrium-hidroxid oldattal meglűgosítjuk, és a lúgos fázist kétszer 300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat szárítjuk, majd betöményítjük, így olajos anyagot kapunk, amelyet éterben hidroklorid-sójává alakítunk. A sót vákuum-szűréssel összegyűjtjük, majd alaposan átmossuk éterrel. A sót szárítás után metil-alkoholból átkristályosítjuk. A 2-nitro-afenil-fenil-etil-amin-hidroklorid színtelen kristályait kapjuk, amelyek 261-263 °C-on, bomlás közben olvadnak. d) 19,4 g 25 súly%-os, metil-alkohollal készült nátrium-metoxid oldatot 19,6 g 2-nitro-a-fenil-fenil-etilamin-hidroklorid 100 ml etanollal készült szuszpenziójához adunk. Az adagolás után az elegyet szűrés előtt gőzfürdőn végzett melegítéssel keverjük. A szűrőpogácsát 70 ml 95 %-os etil-alkohollal mossuk, és a szűrleteket egyesítjük, majd 500 ml-es Parr-féle hidrogénező lombikba töltjük, amelyet 2,0 g 10 %-os szén-hordozós katalizátorral és 20 ml 95 %-os etil-alkohollal töltöttünk meg. Az elegyet 3 órán át 3,5 atm környezeti nyomáson hidrogénezzük. Ezután az elegyet szívatással szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Narancssárga olaj marad vissza, amelyet 100 ml kloroformban oldunk fel. A kloroformos oldatokat egyesítjük, majd fokozatosan megszárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó narancssárga olajat 12 ml ciklohexánnal hígítjuk. A kapott oldatot beoltjuk egy oltókristállyal, amelyet úgy kapunk, hogy az előzőleg kapott nyers olajból vett mintát kevés ciklohexánból erőteljes keverés majd 5 °C-on végzett állás segítségével kikristályosítjuk. A kristályosodáshoz körülbelül 48 óra állásra van szükség. Ezután az anyalúgot dekantáljuk, a kristályos csapadékot elporítjuk és Buchner-féle tölcsérben gyűjtjük össze. A szűrőpogácsát ciklohexánnal mossuk, szárítjuk és ciklohexánból átkristályosítjuk. Színtelen kristályok formájában 2-amino-fenil-fenetil-amint kapunk, amelynek olvadáspontja 43-44 °C. e) 7,0 g a d) lépésben kapott 2-amino-a-fenil-fenetilamin-hidroklorid 70 ml trietil-ortoformiáttal készült elegyéhez 70 ml sósavval telített abszolút etilalkoholt adunk. A csepegtetés befejeztével a reakcióelegyet a nedvesség kizárása mellett 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, éterrel hígítjuk és szívatással szűrjük. A kapott kristályos anyagot 5 órán át vákuumban szárítjuk. A terméket metilalkohol és éter elegyéből átkristályosítjuk, majd a kapott kristályokat éterrel mossuk és szárítjuk. Színtelen kristályok formájában 4,5-dihidro-4-fenil-3H-1,3-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 185-187 °C. Analíziseredmények a C15H14N2-HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 62,62 %; H = 5,84 %; N = 10,82 %, Talált: C = 69,71 %; H = 5,84 %; N = 10,83 %. 2. példa 7,1 g az ld) példa szerint előállított 2-amino-afenil-fenetil-amin és 91 ml sósavval telített abszolút etilalkohol visszafolyatás mellett forralt oldatába 76,6 g trietil-ortoacetátot adunk. Az adagolás befejeztével a forralást további 16 órán keresztül folytatjuk, ugyancsak viszszafolyatás mellett, majd az elegyet hagyjuk lehűlni. A lehűlt elegyet 1,5 liter éterrel hígítjuk, majd 72 órán át a nedvesség kizárása mellett hűtőszekrényben tartjuk. Ezután az oldószert dekantálással eltávolítjuk, és a csapadékot éterrel elfedjük. A csapadékot szívatással kiszűrjük, majd szárítjuk. A száraz terméket etilalkohol és éter elegyéből átkristályosítjuk, majd 40 °C-on vákuumban szárítjuk. Színtelen, 194-197 °C-on olvadó kristályok formájában 4,5-dihidro-2-metil-4-fenil-3H-l,3-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. Analíziseredmények a C)6Hi 6N2‘HCl összegképlet alapján: Számított: C = 70,45 %, H = 6,28 %; N = 10,26 %; Talált: C = 70,42 %; H = 6,29 %; N = 10,11 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
