182884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1,3-benzodiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai antipódjaik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 3. példa 182 884 2 a) 27,6 g ecetsavanhidrid és 16,7 ml hangyasav elegyét 15 percen át 50-67 °C-on tartjuk, majd lehűtjük 10-15 °C-ra. Az elegyhez 31,8 gaz le) példában kapott 2-nitro-a-fenil-fenetil-amin ber.zolos oldatát adjuk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10 és 15 °C között maradjon. Az adagolás befejezése után a kapott szuszpenziót 48 órán át 50 °C-on keverjük, majd a keverést további 48 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután az anyagot szívatással kiszűrjük, majd éterrel alaposan átöblítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson h'pároljuk és a kapott szilárd anyagot egyesítjük a szűrőn maradt anyaggal. A teljes anyagmennyiséget 2 órán át vákuumban 40 °C-on szántjuk, majd a száraz anyagot feloldjuk metilé . kloridban, és a kapott oldatot 5 %-os vizes sósav-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot etilalkoholból átkristálypsítva és vákuumban 90 °C-on szárítva világossárga kristályok formájában N-formil-2- nitro-a-fenil-fenetil-amint kapunk, melynek olvadáspontja 151-153°C. b) 13 g N-formil-2-nitro-a-fenil-fenetil-amin 150 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához diborán tetrahidrofuránnal készült 1 mólos oldatának 96 ml-ét és 50 ml tetrahidrofuránt csepegtetünk. Amint a pezsgés megszűnik, 28 ml 5 N vizes sósav-oldatot csepegtetünk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó olajos elegyet 50 %-os vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A lúgos kémhatású elegyet néhányszor éterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat feloldjuk benzolban és a kapott oldatot éteres sósavoldattal kezeljük. Az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, majd xilol felett 24 órán át szárítjuk. Világossárga kristályok formájában N-metil-2-nitroa-fenil-fenetilrmin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 192-196 °C. c) 0,5 g N-metil-2-nitro-a-fenil-fenetilamin-hidroklorid 20 ml etilalkohollal készült oldatát egy előzőleg 0,2 g platina-dioxiddal, Adam-féle katalizátorral és 5 ml etilalkohollal megtöltött Parr-féle hidrogénező lombikba öntjük. Az elegyet 3,5 atm nyomáson 5 percen át hidrogénezzük, majd a nyomást körülbelül 1 atm-ra csökkentjük és az edényt 30 percig Parr-féle rázóberendezéssel rázzuk. Az elegyet átszűrjük egy finom pórusú szintereit üvegtölcséren és a szűrletet bepároljuk. A kapott anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítva, majd szárítva, színtelen kristályok formájába^ 2-amino-N-metil-a-fenilfenetilamin-hidrokloridot kapunk. d) 4,0 g 2-amino-N-metil-a-fenil-fenetilamin-hidroklorid 40 ml trietil-ortoformiáttal készült elegyéhez keverés közben 40 ml sósavval telített abszolút etÜalkc* holt csepegtetünk. Az adagolás befejeztével a kapott oldató) 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, lehűtjük, éterrel hígítjuk, majd szívatással szűrjük. A kapott kristályos anyagot metilalkoholból átkristályosítjuk, szűrjük és éterrel hígítjuk, majd szárítjuk. Színtelen kristályok formájában 4,5-dihidro-3-metil-4-fenil-3H-l,3- benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 251-254 °C. Analíziseredmények a C16Hi6N2*HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 70,45 %; H = 6,28 %; N = 10,26 %; Talált: C = 70,44 %; H = 6,19 %; N = 10,50 %. 4. példa 4,0 g 2-amino-N-metil-a-fenil-fenetilamin-hidroklorid (3c) példa) 40 ml trietil-ortoacetáttai készült elegyéhez keverés közben 40 ml sósavval telített abszolút etilalkoholt csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, lehűtjük, éterrel hígítjuk, majd a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. Az anyagot metilalkohol és éter elegyéből átkristályosítva, majd szárítva, kristályos termék formájában 4,5-dihidro-2,3-dimetil-4-fenil-3H-l,3- benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 240-243 °C. Analíziseredmények a C^H^^'HCl összegképlet alapján: Számított: C = 71,19 %; H = 6,68 %; N = 9,77 %; Talált: C = 71,43 %; H = 6,59 %; N = 9,73 %. A fenti vegyületeket optikai antipódokra választottuk szét. E vegyületek sósavas sóinak forgatóképessége <*p3 = -289,8° (koncentráció: 1,0 g/100 ml metanol) Oip3 = +289,8° (koncentráció: 1,0 g/100 ml metanol) a (-) és a (+) antipód olvadáspontja 269-269,5 °C (bomlás mellett). Megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával egyéb, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek is előállíthatok az eddigi példákkal analóg módon. 5. példa 4,5-Dihidro-2-metil-4-fenil-3-propil-3H-l,3-benzodiazepin-hidroklorid 9,00 g 2-amino-a-fenil-N-propil-fenetilamin 90 ml trietil-ortoacetáttai készült szuszpenziójához keverés közben 90 ml etanolos hidrogénkloridot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az etanolt lassan ledesztilláljuk az elegyből és további 50 ml etanolos hidrogénkloridot adunk hozzá. Az elegyet ezután desztillációval 20-30 ml térfogatra koncentráljuk, majd 100 ml éter hozzáadásával kicsapjuk a hidroldorid-sót. A sót összegyűjtjük, 100 ml éterrel mossuk és szárítjuk. Fehér kristályok formájában 4,5-dihidro-2-metil-4-fenil-3- propil-3H-1,3-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 272-275 °C. Analíziseredmények C19H22N2*HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 72,48 %; H = 7,36 %; N = 8,90 %; Talált: C = 72,25 %; H = 7,34 %; N = 8,90 %. 6. példa N-Ciklohexil-metil-2-metil-4-fenil-3H-l,3-benzodiazepin-hidroklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
