182801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált aziridin-2-karbonsav-származékok előállítására
1 182 801 2 Az utóbbi kísérleteknél meglepően azt észleltük, hogy az I1 általános képletű vegyületek — a képletben X jelentése karboxilcsoport, cianocsoport, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, R' jelentése 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, tetrahidropiranilcsoport, 1—6 szénatomos alkilcsoport halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, 3—6 szénatomos alkenilcsoport, 7—11 szénatomos fenil-alkil-csoport, amely adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy cianocsoporttal vagy trifluormetilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy fenoxialkil-, piridilmetil- vagy 2-ciano-aziridiniloxietilcsoport és Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport -egy ismert bakteriosztatikus hatású kemoterapeutikummal, például kloramfenikollal való együttes alkalmazása hatásosabb gyógyászati hatást mutat, mint a bakteriosztatikus kemoterapeutikum egyedüli alkalmazása. Ezt az alábbi kísérlettel bizonyítják. 20—20 NMRI nőstényegeret 1:60 hígítású E. coli-val (108) fertőztünk meg oly módon, hogy 0,5 ml fertőző oldatot adtunk be intravénásán (csíraszám: 5,4-106 csíra/állat). összesen 4 csoportot fertőztünk meg. Az 1. csoportot kontroll csoportnak választottuk, a 2. csoport 20 mg/kg kloramfenikolt, a 3. csoport 10 mg/kg 2-ciano-1-metoxi-aziridint és a 4. csoport 20 mg/kg kloramfenikolt és 10 mg/kg 2-ciano-l-metoxi-aziridint kapott orálisan. Naponta megszámoltuk az elpusztult állatokat. Az eredmények az alábbiak. Túlélési arány 1. nap 4. nap 14. nap 20 mg/kg kloramfenikol 13/20 13/20 13/20 10 mg/kg 2-ciano-l-metoxiaziridin 2/20 2/20 2/20 20 mg/kg kloramfenikol + +10 mg/kg 2-ciano-1 - metoxi-aziridin 20/20 19/20 19/20 Kontroll 1/20 0/20 0/20 Amint a táblázatból látható, a kontroll csoportban 4 napon belül az összes állat elpusztult. A kloramfenikollal kezelt 20 állatból 13 és akloramfenikol+2-ciano-1-metoxi-aziridinnel kezelt 20 állatból 19 maradt életben. A 2-ciano-l-metoxi-aziridin önmagában csak kismértékű hatást mutatott (20-ból 2 maradt életben). A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan gyógyszerkészítmények előállítási eljárása, amelyek egy í’ általános képletű vegyületen és alkalmas hordozókon és segédanyagokon kívül egy kemoterapeutikumot is tartalmaznak, ahol kemoterapeutikumokon forgalomban levő antimikrobiális hatású anyagok, például penicillinek, cefalosporinok, szulfonamidok, aminoglikozidantibiotikumok, tetraciklinek és hasonlók értendők. Jelentős hatás tapasztalható például az olyan gyógyszerkombinációnál, amely az l' általános képletű vegyületek csoportjába tartozó valamilyen immunostimulánst és a bakteriosztatikus hatású kloramfenikol kemoterapeutikumot tartalmazza. Az X, R, R' és Rí szubsztituensek jelentésénél megadott, önmagukban vagy más csoportokkal kombinálva, például alkoxi-, alkoxi-karbonil-csoportokban előforduló alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Előnyösen alkalmazható a metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil- és n-hexil-csoport. Az alkenilcsoportban a kettős kötés a telítetlen lánc bármely kívánt helyén lehet. Különösen előnyös az allil-, metil-allil-, krotil- és az l-metil-2-propenil-csoport. Az R szubsztituens jelentésénél megadott cikloalkilcsoporton főleg ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoportot értünk. Halogénatomon fluor-, klór- és brómatom értendő. Az I általános képletű vegyületek önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő, például oly módon, hogy a) egy II általános képletű vegyületet — ahol R] és X jelentése a fenti, Hali és Hal2 jelentése klóratom vagy brómatom és L jelentése hidrogénatom; emellett Hal] és L együtt egy vegyértékvonalat is jelenthetnek — egy III általános képletű hídroxil-amin-származékkal — ahol R jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy b) egy IVa vagy IVb általános képletű vegyületet. illetve sóját — ahol Rí, R és X jelentése a fenti, és M jelentése klóratom vagy brómatom vagy hidroxilcsoport vagy egy könnyen eliminálható csoport, előnyösen meziloxi- vágj' toziloxicsoport — egy M—H-t lehasítható reagenssel kezelünk, vagy c) az X helyén karbamoil- vagy cianocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítása céljából egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek a képletében X 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent és R és R! a fenti jelentésű, ammónium-hidroxiddal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületben a karbamoilcsoportot vízlehasítással cianocsoporttá alakítjuk, vagy d) az X helyén —COOY általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítása céljából — ahol Y alkálifém- vagy alkáliföldfématomot jelent — egy olyan 1 általános képletű vegyületben, amelynek a képletében X 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent és R és R[ a fenti jelentésű, az X csoportot lúgos alkálifém- vagy alkáli földfém- vegyülettel hidrolizáljuk, és adott esetben az így kapott, X helyén karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet valamilyen farmakológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. Az a) és b) eljárások esetében hidrogénhalogenidet lehasító reagensként bázisokat használunk, mindenekelőtt tercier aminokat, például trietil-amint, trietanolamint, diazabicikloalkéneket és hasonlókat. Oldószerként alkoholokat, például metanolt, etanolt és butanolt vagy inert oldószereket, például diklór-metánt, dioxánt, benzolt, vagy toluolt használunk. Nagyon jól használhatók olyan oldószerek is, mint a dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Néhány esetben alkoholátokat, így nátrium-metanolátot vagy nátrium-etanolátot használunk a megfelelő alkoholban. A b) eljárásváltozat során előnyös, mindenekelőtt ha az M csoport hidroxilcsoportot jelent, ha vízlehasító szerként trifenil-foszfint használunk szén-tetrakloridban trietil-amin jelenlétében, mivel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
