182801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált aziridin-2-karbonsav-származékok előállítására
1 182 801 2 ilyenkor rendszerint diklór-metánt vagy kloroformot használunk oldószerként. A vízlehasítás egyébként kénsawal is sikerül. A találmány szerinti vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagok ismert anyagok vagy ismert anyagok előállítására leírt módszerek analógiájára előállíthatok. A IVa általános képletű vegyületek például O-szubsztituált hidroxil-amin-származékok aktivált, előnyösen bróm-aktivált akrilsav-származékokra való addícionálásával szokásos módszerekkel kaphatók. Immunostimuláló hatású gyógyszerkészítmények előállításához az I' általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokkal keverjük, és például tablettákká vagy drazsékká formázzuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk, és összedugható kapszulákba töltjük. Mivel a hatóanyag savas közegben bomlik, a készítményt csak lúgos vékonybél-közegben oldódó bevonattal látjuk el, vagy megfelelő hordozó anyagot, például egy nagyobb szénatomszámú zsírsavat vagy karboxi-metil-cellulózt keverünk hozzá. Szilárd hordozó például keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, finoman diszpergált kovasav, nagymolekulájú zsírsavak (így sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulájú polimerek (így polietilénglikolok). Szájon át való beadásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő anyagokat és édesítő szereket is tartalmazhatnak. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatokban szokásos adalékokat, például stabilizálószereket, oldásközvetítőket vagy enyhén lúgos puffert is tartalmaz. Ilyenfajta adalékok például: dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, foszfát- vagy karbonát-puffer, etanol, komplexképzők (így etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus sói), nagymolekulájú polimerek (így folyékony polietilénoxid) viszkozitásszabályozásra. Az immunrendszer gyengülésével kapcsolatos betegségek leküzdésére az I' általános képletű gyógyhatású vegyületeket 1—600 mg-os, előnyösen 50—500 mg-os egyedi dózisokban alkalmazzuk, ahol ezek az egyedi dózisok igény szerint egyszer vagy többször adhatók be naponta. Olyan összetett gyógyszerkészítmények szempontjából, amelyekben az I' általános képletű vegyületek egy kemoterapeutikummal együtt fordulnak elő, általában az azonos galenusi készítményformák jönnek számításba, mint az előbb felsorolt egyedi hatóanyagok esetében. A két hatóanyag, az immunostimuláns, valamint a kemoterapeutikum, rendszerint 10:1-től 1:10-ig terjedő arányban fordul elő a készítményekben, de a két komponens ekvimoláris aránya bizonyult előnyösnek. Egy alkalmas készítmény például 100 mg kloramfenikolból és 33,3 mg 2-ciano-l-etoxi-aziridinből valamint alkalmas hordozókból, például keményítőből áll, és 250 mg-os tabletták formájában készül, amelyeket rendszerint naponta kétszer kell szájon át bevenni. A jelen találmányi bejelentés értelmében a következő példákban említett vegyületeken kívül még az alábbiak előnyösek: 2-ciano-1 -n-propoxi-aziridin, l-szek-butoxi-2-ciano-aziridin, 1 -terc-butoxi-2-ciano-aziridin, 2-ciano-1 -pentiloxi-aziridin, 2-ciano-1-hexiloxi-aziridin, 2-ciano-1-(2-tetrahidropiraniloxi)-aziri din, 2-ciano-l-(metil-alliloxi)-aziridin, 2-ciano-l-(l-metil-2-propeniloxi)-aziri din, 1 -(2-buteniloxi)-2-ciano-aziridin, 2-ciano-1-ciki ohexiloxi-aziridin, 2-ciano-1-(3-fluor-benziloxi)-aziridin, 2-ciano-1 -(4-ciano-benziloxi)-aziridin, 2-ciano-l-[4-(terc-butil)-benziloxi]-aziridin, 2-ciano-1 -(3,4-diklór-benziloxi)-aziridin, 2-ciano-3-metil-1 -metoxi-aziridin, D-(+)-2-ciano- l-[L-(—)-l -fenil-etoxi]-aziridin, D-(+)-2-ciano-1 -[ D-(+)-1 -fenil-etoxij-aziridin, L-(—)-2-ciano-1 -[ L-(—)-1 -fenil-etoxij-aziridin, L-(—)-2-ciano-1 -[D-(+)-l -fenil-etoxij-aziridin, A következő példák olyan eljárásokat mutatnak be, amelyek a találmány szerinti vegyületek szintézisére alkalmazhatók. A következő példákban leírt anyagok szerkezetét mikroégetéses analízis, magmágneses-rezonancia-spektrum és tömegspektrum adataik felhasználásával bizonyítottuk. 1. példa 2-Ciano-1-etoxi-aziri din. 2,29 g 2-bróm-3-(etoxi-amino)-propionitril-hidrokloridhoz (olvadáspont: 97—100 °C) 30 ml toluolban 2,98 g trietanol-amint adunk, és 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A toluolt utána rotációs bepárlón eltávolítjuk, a maradékot éterrel kezeljük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kevés jéghideg 2 n sósavoldattal oldjuk, háromszor extraháljuk éterrel, az éteres fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot utána desztilláljuk. Kitermelés: 0,6 g (53 %) 2-ciano-1-etoxi-aziridin. Forráspont (13,3 Pa = 0,1 mmHg) = 38-40 °C. Hasonló módon kapunk: a) 3-(Benziloxi-amino)-2-bróm-propionitril-hidrokloridból (olvadáspont: 128—130 °C) l-benziloxi-2-cianoaziridint (forráspont 0,1 mmHg: 113—115 °C), és b) 2-Bróm-3-(izopropoxi-amino)-propionitril-hidrokloridból (olvadáspont: 100—104 °C) 2-ciano-1-izopropoxi-aziridint (forráspont 0,1 mmHg: 28—29 °C). 2. példa 2-Ciano-1 -etoxi-aziri din. 4,7 g 2,3-dibróm-propionitrilhez 10 ml etanolban keverés közben 20 °C-on hozzácsepegtetjük 3,3 g trietanolamin 10 ml etanollal készült oldatát. Az elegyhez 1 óra múlva egyidejűleg hozzácsepegtetjük 1,8 g O-etil-hidroxil-amin 10 ml etanollal készült oldatát és 3,3 g trietanol-amin 10 ml etanollal készült oldatát, és 120 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után megszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel oldjuk, kétszer jéghideg 2 n sósavoldattal extraháljuk, jeges vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot utána desztilláljuk. Kitermelés: 0,44 g (17%) 2-ciano-1-etoxi-aziridin. Forráspont (0,1 mmHg): 38—40 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
