182801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált aziridin-2-karbonsav-származékok előállítására
1 182 801 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletü új N-szubsztituált aziridin-2-karbonsav-származékok — a képletben X jelentése karboxilcsoport, cianocsoport, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport, R jelentése 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, tetrahidropiranilcsoport, 1—6 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3—5 szénatomos alkenilcsoport, 7—11 szénatomos fenil-alkil-csoport, amely adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy cianocsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve vagy 7—11 szénatomos fenoxi-alkil-csoport, piridilmetilcsoport vagy 2-ciano-aziridiniloxietil-csoport és Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése karbamoil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, és R] jelentése hidrogénatom, akkor R jelentése metil-, etil-, izopropil- vagy benzilcsoporttól eltérő -, valamint az X helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek farmakológiailag elviselhető sóinak előállítására. Az olyan I általános képletű vegyületek — ahol Rí jelentése hidrogénatom, és X jelentése alkoxi-karbonil- vagy karbamoil-csoport — részben ismert vegyületek az irodalomból. (Lásd Chem. Abstracts 81, 25474 t és 85, 192460 z.). Ezen vegyületek gyógyszertani hatására vonatkozó adatok azonban az irodalomban nem találhatók. Az I általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomokat tartalmaznak, és cisz-transz izomerekként létezhetnek. A különböző sztereoizomer formák valamint ezek elegyei a találmány oltalmi körébe tartoznak. A sztereoizomer formák adott esetben elvégzendő elválasztása önmagukban ismert eljárásokkal végezhető. A 27 27 550, 26 56 323 és 27 31 264 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratokból ismertek olyan immunostimuláló hatású aziridin-2-karbonsav-származékok, amelyek a gyűrű-nítrogénatomon acilezettek. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az aziridin-2- karbonsav-származékok egyik csoportja, amely a gyűrűnitrogénatomon az acilcsoport helyett alkoxi- vagy ariloxi-szubsztituenseket tartalmaz, lényegesen jobb immunostimuláló hatást tanúsít, és ráadásul semmilyen észlelhető mellékhatása nincs. Ezek az anyagok ezért kitűnőek olyan betegségek leküzdésére, amelyek az immunrendszer gyengülésével kapcsolatosak. Állatkísérletben továbbá azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti anyagok hatásosak rosszindulatú daganatok ellen, és ezért rosszindulatú daganatok immunterápiájához adjuvánsként használhatók. Továbbá azt tapasztaltuk, hogy ezek az anyagok képesek röntgensugarak vagy citosztatikumok csontvelőkárosító hatását csökkenteni, illetve részben ellensúlyozni. A találmány szerinti vegyületek hatását az alábbiakban ismertetett kísérleti adatok szemléltetik: ? Farmakológiai vizsgálati eredmények A kísérletek céljaira felnőtt, 180—220 g súlyú Sprague-Dawley nősténypatkányokat alkalmaztunk. Az állatokat konstans hőmérsékleten (23+—1 °C), konstans légnedvességen (55+ — 5 %) tartottuk, 12 órás nappali/éjszakai ritmus mellett. Az állatok Sniff és társai cég által forgalmazott patkány-eledelt kaptak és vizet korlátlan mennyiségben fogyaszthattak. A vizsgált anyagokat (testsúly kg-onként 10 ml 0,5 %-os tilóz-oldatban oldva) egyszer adagoltuk orálisan, torok-cső segítségével, egyszerre 10 patkánynak. Ellenőrző vizsgálat céljára 10 patkányt testsúly kg-onként csak 10 ml 0,5 %-os tilózoldattal kezeltünk. Alkalmazás előtt az állatokat étien tartottuk és vért vettünk a retroorbitális venusz plexuszból heparinos pungáló kapilláris csővel és ismert módon meghatároztuk a leukociták számát. A 4. napon (kivéve egyes eseteket, amikor az 5. vagy 7. napon) ismét vért vettünk a retroorbitális venusz plexuszból és megszámláltuk a leukocitákat. Az egyedi értékekből megállapítottuk az átlagértéket és ennek szórását. A kapott értékeket az 1. táblázat szemlélteti, az 1 -karboxamido-2-ciano-aziridinével összehasonlítva. 1. táblázat Adag: 200 mg/kg, perorálisan Az alábbi példák leukociták száma ezerben szerinti hatóanyag 0-érték maximum (4 nap múlva) 1,2,3,7b 8,04 15,68 la, 7e 7,29 16,53 lb, 7c 9,1 21,5 4 7,03 12,45 4a 8,23 12,88 4b 7,16 10,99 4d 6,84 10,84 7 7,48 11,59 7a 5,89 19,29 9a 6,6 12,9 9e 5,6 11,3 9g 6,6 10,3 9i 6,7 11,4 l-karboxamido-2-cianoaziridin BA 1 8,9 9,5 A táblázat adatai egyértelműen igazolják, hogy minden vizsgált anyag szignifikánsan növeli a leukociták számát és így erősen immunostimuláló hatásúak. A találmány szerinti vegyületek immunostimuláló hatása az alábbiakkal bizonyítható: 1. a leukociták számának növekedésével a fentebb említett anyagok szájon át és intravénásán való alkalmazása után; 2. a limfocita-átalakulásnak a fentebb említett anyagokkal való inkubálás utáni fokozódásával, amelyet radioaktív jelzett timidin humán-limfocitákba való beépülésének segítségével mérünk; (lásd erre vonatkozólag: K. Resch: Praxis der Immunologie, kiadó K. O. Vorländer, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1976), és 3. állatkísérleti fertőzés segítségével egereken. 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65
