182759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-béta-hidaroxi-delta-6-szteroid származékok előállítására
182.759 A találmány szerinti eljárás megvalósítása során valamely 7'-klór-5'‘,6 .-epoxi-szteroidot valamilyen Inert protonos oldószerben oldunk és az oldatot fémcinkkel, például cinkporral, cinkdarával vagy cinkforgácsokkal, valamilyen alifás karbonsav vagy hígított ásványi sav jelenlétében, szobahőmérséklet és körülbelül 100°G között keverjük. Inert çrotonos oldószerként minden oldószer megfelel, amely a reakciopartnerekkel nem lép reakcióba. Ilyen oldószerekre példaképpen az alifás alkoholokat, mint például a metanolt, az etanolt. az n-propanolt és az izopropil-alkoholt, továbbá az alifás es cikloalifás étereket, mint például a diizopropil-étert, a tetrahidrofuránt és a dioxánt, valamint a vizet nevezzük meg. Alifás karbonsavként az előnyösen alkalmazható ecetsav mellett még a hangyasav vagy a propionsav is alkalmas a találmány szerinti reakció megvalósításához. Használhatunk még hígított ásványi savakat is, igy például sósavat vagy kénsavat. A savat feleslegben kell alkalmazni. A felesleg a mólekvivalens mennyiség 50-100-szorosa lehet és a savat a célszerűen 0,2-1,0 mól/liter koncentrációban alkalmazzuk. A reakcióelegyet általában melegítjük, a 40-70 °C közötti hőmérséklet-tartomány előnyös. A reakcióidő körülbelül 0,5 - 7 óra, ami az alkalmazott kiindulási anyagból és különösen a hőmérséklettől függ. A találmány szerinti reakció lefutása igen meglepő, minthogy az alkalmazott reakciókörülmények között /savanyu közeg, szobahőmérsékletet meghaladó reakcióhőmérséklet/ az volt várható, hogy a keletkezett 5"'-hidroxi-/.6-szteroidok allilátrendeződé3en mennek keresztül és igy átalakulnak az ennek megfelelő termékekké. Morand cikkeiből /P. Morand és A. Van Tongerloo, Steroids 21/1973/ 47-61. old./ ugyanis ismeretes, hogy az 5- -hidroxi-rP-szteroidok 80 %-os ecetsav jelenlétében már szobahőmérsékleten átalakulnak az allilátrendeződésnek megfelelő termékekké, mint például 7-hidroxi- és 7-acetoxi-z\5-szteroidokká. Ezen túlmenően a fenti cikkből ismert az is. hogy az 5-b.idroxi-gO-szteroidokból 80 %-os ecetsavval végzetr melegítés során részben még çoliének is keletkeznek. A találmány szerint előállított 5:’/-acetoxi-5-hidroxi-15d,16'i-metilén-5,>-androszt-6-en~17-on köztitermékből például az áldoszteron-antagonlsta hatással rendelkező, ismert 6 i,7 •; 15 i,16 l'-dimetilén-3-oxo-17x~pregn~4-en-21,17-karbolaktont az alábbi módon lehet előállítani: A 5>-acetoxi-5-hidroxi-15 3,16l-metilén-5J-androszt-6-en-17-on 500 ml metanollal készült oldatát 15 g kálium-karbonáttal 50 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióoldatot dietil-éterrel higitjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon 27 g 3$,5-dihic.roxi-15 :J,16 Vmetilén, 5^-androszt-6-en-17-ont kapunk, melynek olvadáspontja 187-190 °G /acetonból/. 26 g 5 ‘,5-üihidroxi-15 f),16 ;-metilén-5,?-androszt-6-en-17-on 520 ml etilénglikol-dimetil-éterrel készült oldatát 78g cink-réz ötvözettel es 69 g metilén-dijodiddal 4 órán át 80 °C— on keverjük. A reakcióelegyet ezután metilén-dikloriddal higitjuk, telitett ammónium-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen krómatografáljuk. Ilymódon 16,5 g 5^,5-üihidroxi-6 7,7 *; 15.%16'-dimetilén-5^-androsztán-17-ont kapunk, melynek olvadáspontja 205,5 -3
