182751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kardenolid-bisz-digitoxozid-származékok előállítására
182.751 ii ta J álmány tárgya eljárás az I általános képletü uj vegyülő ben - mól a képletben juieutéao hidrogénatom, 1-5 azénatomos alkanoil-oxi-cso,;urú vagy hiuroxilcsopor t, R2» lU -r-/4 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, valamely 1-5 aa énatomos alkandi csoport vagy 1-5 széna*,uiaon alkilcsoport, mimellett a vegyület legalább egy alkilétercsoportot tartalmaz -előállítására, valamint az I általános képletü hatóanyagot tartalmazó, szívelégtelenség elleni gyógyszer készítmények előállítási eljárása. A szívelégtelenség terápiájában főképpen alkalmazott digitaliaz-glikozidok, a digitoxin és a digoxin, valamint ezek származékai - például az acetil-digoxLn, metil-digoxin - alkalmazási lehetőségeinek spektrumában még kívánnivalók mutatkoznak. A digoxint és származékait túlnyomórészt a vesék választják ki és ezért ezek a csökkent vesemüködésü betegeknél mérgezésekhez vezethetnek. Ezzel szemben a digitoxin a vesén kivül választódik ki, de a digitálisz-glikozidok közül a szervezetben a leghosszabb ideig tartózkodó glikozid, emiatt az esetleg jelentkező mérgező hatások /például túladagolás esetén/ csak extrém lassan szűnnek meg. Azt találtuk, hogy a bisz-digitoxizodok találmányunk szerinti származékai ideális középső helyzetet foglalnak el azáltal, hogy a digitoxinnál lényegesen gyorsabban - a digoxin nagyságrendjének megfelelően -, de a túl gyors hatású helyettesitetlen bisz-digitoxozidoknál lassabban választódnak ki. Ezek eliminálása a szervezetből túlnyomórészt extrarenális, miáltal kiválóan alkalmazhatók a szívelégtelenség gyógykezelésére, egyidejű csökkent veseműködés esetén is. A találmány szerinti eljárással előállítható, valamint az ismert vegyületek kiválasztódását az alábbi kísérletben mutattuk ki. 2-2 macskának 50, 50, 100 vagy 200 /ug/kg adagban intravénásán beadtuk az alábbi táblázatban felsorolt glikozidok valamelyikét. A glikozidokat Haberland és Maerten módszerével, a digoxint Wartburg módszerével triciummal jelöltük. Ezután 7 napon át külön összegyűjtöttük az állatok napi vizelet- és széklet-adagját, és meghatároztuk azok radioaktivitását. A táblázatban feltüntetjük ezeket a kiválasztódás ért ékeket a bevitt aktivitás százalékában. A 2 nap múlva mért U + E értékek a kiválasztódás sebességét mutatják, a vizelet és széklet vizsgálatakor 7 nap múlva mért és külön oszlopban feltüntetett értékek a kiválasztódás útját mutatják. Glikozid U + E 2 nap múlva U P 7 nap U + P múlva Digitoxin 7 10 54 64-Digoxin Digitoxigénin-bisz-51 39 38 77-digitoxozid 85 3 87 90 2
