182746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaciklint és 15-metil- és 16,16-dimetil származékait tartalmazó stabilizált gyógyászati készítmények előállítására
182.746 talmazó oldatban a pll-érték legalább 9« Ha a hatóanyag és a puffeu szilárd állapotban kerül kapcsolatba egymással, a puffer vagy a készítmény píl-értéke alatt a következő módszerek valamelyike szerint meghatározott pH-t értjük. Ha a szilárd anyag megfagyott oldat, a pli-értéket a megfagyott oldat megolvasztásával kapott folyadék pll-értékének mérésével állapítjuk meg. Egyéb esetekben a pH-t úgy határozzuk meg, hogy az összekevert hatóanyagot és puffert injekciós minőségű, 7 pH-értékű vízben oldjuk fel. Abban a speciális esetben, ha egy oldat fagyasztva szárítással kapott maradékáról van szó, a pH-t úgy mérjük, hogy a maradékból vett mintát feloldjuk anynyl 7 pH-értékü, injekciós minőségű vízben, amennyi minimálisan kell ahhoz, hogy, tiszta oldatot kapjunk. Az oldatok fagyasztva szárításával megnő a hatóanyag stabilitása. A fagyasztva szárítást szokásos módón, például ampullában vagy fiolában végezhetjük. Az oldatot meg is fagyaszthatjuk, és például -20°C-on tárolhatjuk, fagyasztott injekció alakjában való felhasználásra vagy higitás céljára. Ezek az oldatok és valamennyi ezután említésre kerülő oldat gyógyászati célra szolgálnak, igy szükségképpen sterilek kell hogy legyenek. A prosztaciklin és analógjai, különösen a 15-metil-prosztaciklin és a 16,16-dimetil-prosztaciklin valamint e vegyűletek sói a 1 585 961 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban analóg szerkezetű vegyűletek előállítására ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. Egy ilyen eljárás szerint, például egy I általános képletü vegyületet - ahol X jelentése bróm- vagy jódatom; Y jelentése hidroxilcsoport vagy egy -ITHIT vagy -OR csoport, ezen belül R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy gyógyászatllag elfogadható kation, például nátrium-ion; R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel; R1, r2, R5 pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szenatomos alkilcsoportot, különösen metilcsoportot jelent - egy bázissal reagáltatva dehidrohalogéneznek, például ha R1 jelentése hidrogénatom, R2 és r5 egyaránt metilcsoportot jelent, es megfordítva; u és kívánt esetben a kapott vegyületet, ahol Y jelentése -MIIT vagy -OR csoport, ahol R és R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a kivánt aktiv vegyületté alakítják. A pufferben használt aminosav előnyösen kén-mentes. A legelőnyösebb erre a célra a glicin, különösen, mert könnyen hozzáférhető és ha szintetikusan kerül előállításra, nincs szükség optikai rezolválásra, de más aminosavak, igy valin, alanin vagy arginin is felhasználhatók. A pufferben az aminosav /beleértve az aminosav-sókat is/ koncentrációja előnyösen olyan alacsony, amely még megengedhető ahhoz, hogy stabil puffert kapjunk. így az aminosav-koncentráció a 0,02 mól - 0,05 mól tartományban van, előnyösen 0,025 mól. Ha az aminosav túl nagy koncentrációban van jelen, csökken a hatóanyag stabilitása, mert megnő a hatóanyagot es puffert tartalmazó oldat ion-erőssége. Az aminosav oldékonysagának elegendőnek kell lennie a kivánt puffer kapacitás biztosításához. Ha a puffer-oldatban nátrium-klorid van jelen, ami előnyös esetben igy van, a nátrlum-kloridőt nemszabad olyan menynyiségben adagolni, hogy ettől az oldat gyógyászatilag elfogadhatatlanná váljék. A natrium-klorid moláris koncentrációja előnyösen megegyezik az aminosav moláris koncentrációjával. Túl 3
