182746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaciklint és 15-metil- és 16,16-dimetil származékait tartalmazó stabilizált gyógyászati készítmények előállítására
182.746 a ok nátrium-klór id megnövelné az oldat ion-erősségét és hátrányon hatásnál lenne a hatóanyag stabilitására. Más sók, például kálium-klorid is jelen lehetnek, ha gyógyászatilag elíogadhatók és gyógyászatilag elfogadható mennyiségben kerülnek hozzáadásra. A puffer pH-értéke előnyösen 10,2 - 11,6, különösen körülbelül 10,5, a korábban leirt alkalmas módszerek egyikével meghatározva. Eçy találmány szerinti, prosztaeiklint tartalmazó pufferoldat készítésénél például úgy járunk el, hogy glicint és kis mennyiségü nátrium-kloridőt tartalmazó vizes oldatot készitünk. Ehhez az oldathoz bázisként nátrium-hidroxidot adunk, olyan mennyiségben, hogy a pH-érték a kívánt szintre emelkedjék, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk a prosztaeiklint. Bár a fenti példában nátrium-hidroxid használatát irtuk }.e, bármely bázis alkalmazható, amely elég erős ahhoz, hogy a kívánt pE-értékü puffer-oldathoz jussunk. A bázisnak természetesen olyannak kell lennie, amely gyógyászatilag elfogadható oldat keletkezéséhez vezet, azaz amely a szervezetet nem károsítja. Az aminosav, például glicin és a bázis, például nátriumhidroxld mennyiségének olyan kicsinek kell lennie, amely a hatóanyag kívánt ideig való stabilizálásához elegendő. Ha akár az aminosavat akár a bázist, vagy mindkettőt feleslegben alkalmazzuk, ez a fagyasztva szárítással kapott termékben viz-vlsszatartást eredményez, és ez a hatóanyag bomlásához vezet. A pH- értéknek döntő szerepe van a gyógyászati elfogadhatóság szempontjából. Ha például vese dialízisre használjuk a puffereit oldatot, a pH-értéke a 12-t is elérheti, sőt ennél is magasabb lehet, de ha a puffereit oldatot nagy mennyiségben vénásan kívánjuk adagolni, például kardio-pulraonáris kezelés esetében, a vénába adottoldat pH-értéke előnyösen 8,4 - 9» A puffereit oldat pH-értékét röviddel felhasználás előtt csökkenthetjük erre az értékre. Más pufferelő reagensek is jelen lehetnek a pufferoldatban, de mennyiségük nem csökkentheti jelentősen a hatóanyag stabilitását az oldatban. így például jelen lehetnek a prosztaciklineknek megfelelő karbonátok, igy például a prosztaciklin-nátriumsó tartalmazhat legfeljebb 5 suly% nátrium-karbonátot. Miután a készítményekben felhasznált hatóanyagok gyógyászatilaç igen hatásosak, igen kis mennyiségekben kerülnek felhasználásra. Például átlagos, 70 kg testsulyu beteg esetében e^y órás infúzióhoz csupán nehány mg-nyi mennyiségre van szükség. Az, hogy egy puffer-oldat fagyasztásos száritás előtt mennyi hatóanyagot tartalmaz, a készítmény tervezett felhasználási területétől függ. A fagyasztva szárított készítményt hatóanyag-mentes puffer-oldattal hozhatják felhasználásra kész formába, igy a tárolt készítményben a hatóanyag sokkal nagyobb koncentrációban lehet jelen, mint a felhasználásra kész készítményben. Ha egy csupán puffer anyagokat, hatóanyagot és nátrium-' kloridot tartalmazó oldatot fagyasztással száritunk, a fagyasztásos szárítással kapott tömb fizikai szilárdsága és megjele- ' nése nem nagyon kielégítő. Előnyösen ezért fagyasztásos száritás előtt egy vivőanyagot is adunk a puffer olt oldathoz. Vivőanyagként előnyösen mannitolt használunk. A vivőanyag koncentrációja a pufferolt oldatban előnyösen 25 - 50 mg/ml. Ha manni-4
