182746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaciklint és 15-metil- és 16,16-dimetil származékait tartalmazó stabilizált gyógyászati készítmények előállítására
182.746 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként prosztacikiint /PGI2, PGX/, 15-metil-prosztacíklint, 16jl6-dimetil-prosztaciklint vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó, stabilizált gyógyászati készítmények előállítására. A prosztaoiklin és sói az ember- és állatgyógyászatban egyaránt fontos vegyületek, mert hatékonyan gátoljak a vértestecskék aggra^áclóját, elősegítik a sebgyógyulást, és megelőzik vagy gyógyítják a gyomorfekélyt. A vértestecskék aggregációjának gátlása azért fontos,mert ezáltal a prosztaoiklin származékok a vér testen kivüli cirkulációja esetén, például vese dríalizis és kardio-pulmonáris áramlás esetében, gátolják a trombusok vagy embólia keletkezését, illetve csökkentik ezek keletkezésének veszélyét. A prosztaciklinnel és sóival azonban az a probléma, hogy a prosztaoiklin és sói, különösen vizes oldatban, instabilak, és gyorsan átalakulnak 6-oxo-PGF-, <-vá, illetve a megfelelő sokká. Az utóbbi vegyületek gyógyászatilag majdnem teljesen hatástalanok, és a prosztaoiklin il Je tve a prosztaciklin-sók előnyös hatásai közül legfeljebb néhánnyal rendelkeznek. A prosztaoiklin instabilitáséra már az előállításával foglalkozó első publikációk egyike: Mechanism of Vasodilation, Satelline Symp., 27th Int. Congr. Physiol. Sei. Wilrijk 1977» IO7-I2I /Karger, Basel 1978/ utal. Az ezzel kapcsolatos gyógyászati problémákat emeli ki a következő cikk: The Lancet, Editorial, 1981. március 21., 643-6G4. Eszerint: "Ha a prosztacikllnt érrendszeri megbetegedések kezelésére kivánjuk használni, analógokat kell előállítani, mert a természetes anyag a vérben rövid felezési idővel rendelkezik, kémiailag instabil és csak intravénás infúzió formájában adagolható". A prosztaoiklin bomlékonyságával kapcsolatos nehézségekre utal V.Skrinska és mtsa. cikke is, amely a Prostaglandins, 22/3/, 365-375 folyóiratban jelent meg. A cikk szerint "Fiziológiás pH-n és hőmérsékleten a PGI2 viszonylag instabil, gyorsan hidrolizál egy stabilabb, de inaktiv formává, melyet 6-oxo-PGF]_,--nak neveznek. Instabilitása komoly probléma aPGIp-szint meghatározásakor in vivo és in vitro kiserietekben. "Az utóbbi cikk megjelenési dátuma 1981 szeptember, ami arra utal, hogy a prosztaoiklin instabilitásával kapcsolatos problémákat mind a mai napig nem sikerült megoldani. A prosztaoiklin és sói stabilabbak lúgos közegben, mint savas vagy semleges közegben. Bár a stabilitás bizonyos mértékig javítható volt trisz-puffer lúgos oldatának felhasználásával, a prosztaoiklin még ilyen körülmények között is gyorsan elbomlott. Ez azt jelentette, hogy a jprosztaciklint röviddel a, például intravénás infúzió utján történő, felhasználás előtt kellett előállítani, és az oldat gyógyászati aktivitása nagymértékben változott a felhasználás előtti állás során. Ez megnehezítette az infúziónak a kívánt mértékben történő kézbentartását. Meglepő módon azt találtak, hogy a stabilitás jelentős. Mértékben megnő, ha a prosztaclklint, 15-metil-prosztaciklint, 16,16-dimetil-prosztaciklint vagy ezek valamely sóját, előnyösen nátrium-sóját /a következőkben "hatóanyag"/ egy legalább 9 pH-értékü gyógyászatilag elfogadható çufferrel keverjük őszsze, amely fo kiegyenlítő savkomponenskent egy aminosavat tartalmaz. A hatóanyag összekeverése történhet szilárd állapotban, vagy oldat, rendszerint vizes óidat formájában. Ha a hatóanyag és a puffer oldatban van jelen, a hatóanyagot és a puffert tar-2
