182726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a PGI kis kettes index alul-(prosztaciklin)9-dezoxi-9a-metilén-izosztérjei elállítására
182.726 A XXIX képletü vegyületet felhasználhatjuk olyan XII általános képletü vegyületek előállítására is, ahol G jelentése CH OG* általános képletü csoport, ahol G» jelentése azililcsoport, továbbá ha R’]_ és R*? közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom, és ugyanakkor a másiknak a jelentése hidroxilcso?ort, akkor ezen hidroxilcsoport előnyösen acetálos éter vagy szter formájában védve van, az A reakcióséma szerint. Eszerint a XXIX képletü vegyületet önmagában ismert, például a korábban leirt módon átalakíthatjuk a XXX képletü ,-keto-észterré, amelyet azután a XXI képletü .-hidroxi-eszterré redukálunk, majd a hidroxilcsoportot acetálos éter formájában védjük. Az ily módon nyert XXXII képletü vegyületet a a szokásos módon hldrobórozzuk, és a reakció a XXXIIIa és XXXIVa általános képletü alkoholok keverékéhez vezet, a keverék összetevőit kromatográfiás utón vagy írakcionált kristályosítással választjuk szét, ezután a szétválasztott alkoholokat a XXXIIIb és XXXIVb általános képletü, megfelelő szílil-éterekké alakítjuk, majd ezeket önmagában ismert módon dilzobutil-aluminium-hidriddel toluolban redukálva a XII általános képletü vegyületekké alakítjuk. Az I általános képletü vegyületek biológiai hatásai megegyeznek a természetes prosztaciklin /PGIn/ hatásaival, de ez utóbbihoz képest a találmány szerinti vegyületeknek van egy különleges előnyük, amennyiben 0 és 11 közötti pH-értékeknél, és különösen fiziológiás pH-értéknél stabilabbak, ennélfogva biológiai hatásukat hosszabb ideig és egyenletesebben fejtik ki. Ezen nagyobb stabilitás abból ered, hogy e vegyületek kémiai szerkezete eltér a természetes prosztaciklinétől. Mivel a 2-oxa-biciklo/3.5.0 -oktán rendszerben van egy heteroatom, az oxigénatom, a természetes prosztaciklin egy exociklusos enoléter, Is ezért savakra rendkívül érzékeny. A sav hatására végbemenő reakció terméke, a 6-keto-PGE-,, alig mutat olyan biológiai hatást, ami a természetes prosztaciklinre jellemző. Másfelől, a találmány szerinti vegyületek biciklusos rendszerében nincs oxigénatom, tehát nem enoléterek. Mivel ezek nem olyan rendkívül érzékenyek, mint a természetes analógok, szájon át is lehet őket adagolni. Ezenkívül az olyan I általános képletü vegyületek, ame-* lyek—oldalláncában, a 13-14-helyzetben hármas kötés van, vagy pedig a 15-ös helyzetű hidroxilcsoport /R3 vagy R^, jelentess hidroxilcsoport/ közelében egy nagy térkitöltésű csoport, például 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy valamely elektronszivó csoport, például fluor-atom van, ellenállóbbak a szervezetben például a 15-PG-dehidrogenáz enzim által kiváltott metabolikus lebomlással szemben, mint a természetes prosztaciklin. A természetes prosztaciklin biológiai hatásai ismertek, így például, ha asztmában szenvedő betegeknek inhalációs /belelegeztetéseá/ utón prosztaciklint adunk, akkor ez a nem-specifikus módoh, például beporlasztott vízzel vagy terheléssel kiváltott hörgő-összehuzódást gátolja /S. Bianco és munkatársai, J. Res. Medical Science, 6, 256 /1978/_7- Ha embereknek infúziós utón adunk prosztaciklint. akkor ez vérnyomáscsökkentő, értágitó, trombocita-aggregáció-gátló és aggregátum-bontó hatásokat mutat ^Székely és munkatársai, Pharm. Res. Comm., 10, 545 /Ï978/ 7; majmokon és emberen a méh izomzatát stimulálja /serkentl/7 Ezenkívül állatkísérletekben a prosztaciklinnek luteo-21
