182725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-prosztaciklin-származékok előállítására
182.725 legalább ekvivalens mennyiségű bázissal, előnyösen egy alkálivagy alkáliföldfém-hidrlddel, előnyösen egy alkáli- vagy alkáliföldfém-hidriddel, például nátrium-, kálium-^ lítium- vagy kalcium-hidriddel; egy alkáli-alkoxiddal, például nátrium- vagy kállum-terc-butoxiddal; egy alkáli- vagy alkáliföldfém-amiddal, például nátriumamiddal; egy alkáli- vagy egy alkáliföldfém-karboxamiddal, például nátrium-acetamiddal vagy nátrium-szukcinimiddel reagáltatunk. Azoknak az V általános képletü vegyületeknek az előáll!tására? ahol E e^y /C5H5/3F /+/- képletü csoport, a találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy VIII általános képletü vegyületet, ahol Zp, ni, B3, B4, X, np, Bö az előzőekben megadott jelentésű és Hal halogénatom, egy nem reakoióképes szerves oldószerrel, mint például benzollal, acetonitrillel, dietiléterrel készült reakcióelegyben 1-1,2 mólekvivalens mennyiségű trifenilfoszfinnal reagáltatunk, majd az igy kapott trifenilfoszlón ium-halogenidet ekvivalens mennyiségű szervetlen bázissal, például nátrium-hidroxiddal? káliumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal, nátrium-hidrogénkarbonattal reagáltakjuk. A VI általános képletü vegyületeket előállíthatjuk a Tetrahedron Letters 4-2, 4-507-4310, 1972 közleményben megadottak szerint is. Azokat a VII általános képletü vegyületeket, ahol Z2 halogénatom, előállith; újuk azoknak a VII általános képletü vegyületeknek, ahol Zp hidrogénatom, ismert módon kivitelezett halogenizációjával is; a halogénezést lényegében a -ketoészterek halogénezéséhez hasonlóan végezzük. Azokat a VII általános képletü vegyületeket, ahol Z2 hidrogénatom, ismert módon az alábbiakban megadottak szerint állitjuk elő: Corey és munkatársai, J. Am.Chem. Soc., -90, 324-7, 1968; Gorey és Kviiatkowaky, J. Am. Chem. Soc., 88, 5654-, 1966. A VIII általános képletü vegyületek ismertek, előállithatók ismert módszerekkel. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket általánosságban szólva a -természetes prosztaglandinokhoz hasonlóan, mind humán, mind állatorvosi gyógyászatban terápiás célra használhatjuk fel. Azok a vegyületek, amelyek a 13,14-helyzetben az etilénkötés helyett acetilén-kötést tartalmaznak, továbbá azok, amelyek mono- vagy diszubsztituensekkel rendelkeznek, például metilcsoporttal vagy fluoratommal, ellenállóbbak a természetes vegyületeket gyorsan inaktiváló 15-prosztaglandin-dehidrogenáz enzimekkel szemben, és ahogy azt az alábbiakban közöljük, terápiás hatásuk szelektívebb. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előzetes biológiai ' vizsgálatnak vetettük alá, annak megállapítására, hogy prosztaglandin-szerü, tromboxán szerű /TXAp/ vagy PGX-szerü aktivitással rendelkeznek-e? Először szuperfuziós kaszkád-technlkával vizsgáltuk hatásukat; lásd Piper és Vane, Nature. 223» 29» 1969 • A biológiai mérés érzékenységének növelésére antagonisták keverékét adtuk ,Gilmore és munkatársai, Nature, 218, 1135 /1968/ ' a Krebs-Henseleit oldathoz, továbbá 4-.ug/ml^ indometacint is adtunk az elegyhez a prosztaglandinok'endogén bioszintézisének gátlására. Prosztaglandin-szerü aktivitást jelentett, ha a patkány 20
