182725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-prosztaciklin-származékok előállítására
182.725 TXA2 és Ezek 1-5/ug/ml vastagbél, a patkány gyomjából készített csikók és a borjú koronárla artériák készítményei kontraháltak, továbbá, ha a nyúl mezentériáa artériája relaxált. A TXA2-szerü aktivitást a nyúl mezentériás artériájának összehúzódása jelezte, továbbá az in vitro vérlemez proagregációs aktivitás, ugyanis a PGEV^-szerü vegyületek szintén összehúzódást okoznak a nyúl mezentériás artériájában, ellentétben a PGE-ve^. Végül a PGX-szerü aktivitást a borjú koronáriás artériájának tágulása jelzi, amit in vitro vérlemez antlagregációs aktivitás-méréssel kell alátámasztani. A szintetikus PGEo, továbbá bioszintetikus TXAo és PGX vegyületeket használtunk sztandard anyagként, koncentrációban voltak aktivak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket néhány csepp etanolban oldjuk a vizsgálat előtt. A torzsoldatot pH 9»0 és 0,1 mólos trisz-pufferrai készitjük /I mg/ml/, majd a Krebs-Henseleit oldattal higitjuk a szükséges koncentrációig. Alapvegyületként a 15-transz-ll 15S-dihidroxi-6;H~6,9:'-oxido-proszténsavat választottuk, és 6,)H-6,9X-oxidnak nevezzük; a 15-transz-lli, 15S-dihidroxi-6>H-6,9 <~oxido-proszténs ív diasztereoizomert igy 6 'H-6,9 —oxidnak nevezzük. A többi vizsgált vegyület kémiai nomenklatura szerinti nevét szintén az alapvegyülethez hasonlóan Ismertetjük. A vegyületeket 100 ng/ml koncentrációig vizsgáltuk. Általánosságban szólva, az eredmények azt mutatják, hogy a 6"H-dlasztereoizomerek, például a 6 H-6,9 -oxid, dl-6H-5- -bróm-6,9%-oxid, a 6'iH—6,9 '-oxido-16-m-CE:z-f enoxi-a -tetranor és a 6 H-6,9 —9xido-Í6-m-klór-fenoxi-;. -tetranor relaxálják a borjú koronáriás artériát, ezért PGX-szerü aktivitással rendélkeznek. A ó'jH-származékok közül csak a dl-6/H-6,9 -oxido-16-metll-16-butoxi- -tetranor mutat borjú koronáriás artéria-kontraháló aktivitást. A 6^H-származékok, például a 6'H-6,9'-oxid, a dl-6 *H-5-bróm-6,9 .-oxid, a dl-6: H~6,91'-oxido-16-metil-16- -butoxi-a'-tetranor, a 6 <H~6,9 '-oxido-ÍG-m-CEa-fenoxi-'-'-tetrapor és a 6SH-6?9 'V-oxido-16-m-klór-fenoxi- , -tetranor szintén borjú koronáriás art ér ia-kontr aháló aktivitással bir. Általában az exo-konfiguráció borjú koronáriás artéria összehúzódással jár együtt. Továbbá, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, ahogy a természetes PGX-vegyületek, csökkentik az emlősök vérnyomását. A PGX-vegyületekkel őszszehasonlitva, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagy előnye, hogy kémiai stabilitásuk nagyobb, és használhatók gyógyszerészeti készítményekben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hipotenziv aktivitását végtag-perfúziós vizsgálattal igazoltuk. A patkányok ballábával'végeztük a perfúziós kísérleteket, az állandó perfúziós nyomást a bal femorális artérián alkalmaztuk. Mind a 6j)H-, "mind a 6 >H-6,9^0x10-3zármazékok 0,05-1/ug dózisértékek között csökkentettek a perfúziós nyomást /-42,5 %-ig a 6 .-származékok esetén, és -52 %-ig a 6 H-származékok vizsgálatakor/. . . A.vizsgálatok során megfigyeltük,.hogy 0,0í yug/kg dózisértékek kozott mind a szisztémás, mint ■és diasztolés nyomás csökken /körülbelül -45 %-kal/. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hipotenziv és vazodilatációs aktivitásuk miatt használhatjuk az alsóbb végtagok gangrénás elváltozásainak kezelésekor. Ezen 2/ug/kg és 5 . V 8 szlsztoléfi 21
