182720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-3-etoxi-karbinil-amino-6-(p-fluor-benzil-amino)-piridin-melainát és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

182.720-aminnal, Így trietil-aminnal/, alkálifém-karbonáttal, alkálifém-hidroxiddal kezeljük, 10 és 4-0 °C, előnyösen 20 és 30 °C, különösen 20 és 25 °C közötti hőmérsékleten.

60 és 90 % közötti mennyiségű A kristálymódosulatot tartalmazó keveréket például úgy is előállíthatunk, hogy a 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint a maleinsavval oldatlan oltókristályok jelenlétében reagáltatjuk. Ennek során oltókristályként előnyösen A módosulatú kristályokat, illetve A módosulatban dús keverék kristályait alkalmazzuk. Az igy kapott keverék ugyancsak például 60 - 90 %. például 70- 85 % A módosulatot tartalmazhat. Az előállítás céljából például egy 20 - 80 °C /például 25 - 70 <>C/, különösen 25 - 60 °0 hőmérsékleten tartott oldatot, amely 1 mól 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint tartalmaz a fentiekben megadott oldószerek valamelyikében, előnyösen etanolban vagy izopropanólban, keverés közben elegyítünk 1.1 - 1,5 mól, előnyösen 1,1 mól maleinsavat ugyanabban az oldószerben tartalmazó olyan eleggyel, amelyhez oldatlan oltókristályokat kevertünk, előnyösen A módosulatút, illetve a fentiekben megadott, A módosulatban dús /60 - 90 % A módosulat/ keverék oltókristályait. A keverék hőmérséklete 20 és 80 °C közötti, például 25 és 70 °C közötti, előnyösen 25 és 60 °C közötti lehet. Ezután azonnal lehűtjük 0-25 °C-ra, előnyösen 5-15 °C-ra, különösen 8 °C-ra és a kikristályosodott anyagot kicentrifugaijuk.

Továbbá, egy tetszés szerinti maleinát-keveréket, például egy szokásos módon kapott, túlnyomórészt B módosulatot /például 90 - 55 % B módosulatot/ tartalmazó maleinát-keveréket. vagy nagy mennyiségben A módosulatot /például 60 - 90 % A módosulatot/ tartalmazó maleinát-keverékgt, oldószer nélkül 4.0 és 180 °C közötti, előnyösen 80 és 150 °C közötti, különösen 80 és 130 °C közötti hőmérsékletre melegítve nagyobb mennyiségű B módosulatot /II - 100 % B módosulatot/ tartalmazó keverékké, illetve tiszta B módosulattá alakíthatunk át. Ennek során a keveréket célszerűen állandóan mechanikus mozgásban tartjuk /például rázzuk/» Az ilyen átalakulás időtartama például 10 perc és 10 nap között lehet. A kiindulási anyagként alkalmazott maleinát-keveréket például a 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridinnek maleinsavval végzett, már ismertetett reagáltatásával, a maleinátnak adott esetben viz hozzáadásával végzett kicsapásával, a maleinát kicentriíugálásával, illetve leszűrésével és ennek vákuumban, szobahőmérsékleten való szárításával kapjuk.

A B, valamint a két A és B kristálymódosulat keverékének tulajdons ágai.

B módosulat Olvadáspont:- 177,7 - 177,8 °C /Mettler FP-l-készülék/

177,3 °C /differenciál-kaiorimetria/

A KBr-ben meghatározott IR-spektrumot a 2a. ábra /I,II/ és "a-2b. ábra szemlélteti. A 2b. ábra a 2a. ábra szerinti spektrum nagyított részletét szemlélteti 1100 és 1200 cm-1 közötti tartományban, amelyben az A és B módosulatokra jellegzetes sávok vannak. Ugyanez vonatkozik valamennyi spektrumra, amelynek további jelölese "b".

5