182720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-3-etoxi-karbinil-amino-6-(p-fluor-benzil-amino)-piridin-melainát és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
182.720 A találmány az I képletü 2-amino-3~etoxi-karbonll-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát, e vegyület A éa B kristálymódoaulatból álló, legalább 60 % A kristálymódosulatot tartalmazó keverékének, éa a vegyületet tartalmazó gyógyszerkén azitmények előállitáai eljárására vonatkozik. A 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-hidrokloridot az 1 795 858 az. német azövetaégi köztársaságbeli azabadalmi leiráa ismerteti. Ez a vegyület gyulladásgátló éa analgetikua hatása. Az emlitett hidrokloridot úgy állítják elő, hogy 2-amino-3-nitro-6-/p-fluor-benzil-amino/-plri^dint Baney-nikkel jelenlétében 30 att nyomáson hidrogéneznek, kajd a katalizátort szűréssel eltávolítják éa a hidrogénezett oldatot klór-hangyaaav-etil-éazterrel reagáltatják. A hidrokloridnak üzemi méretekben való előállításánál azonban intenzív kék azinü melléktermékek keletkeznek, amelyek teljesen csak nehezen vagy egyáltalán nem távolíthatók el. A találmány szerinti megoldásnak az az előnye, hogy a 2- -amino-3-etoxi-karbonil-amino~6-/p-£luor~benzil~amino/-piridin-maleinát egyszerűbben és könnyebben állítható elő olyan tisztaságban, amelyet gyógyszerek hatóanyagánál megkövetelnek. Ezen túlmenően a találmány szerinti maleinát különösen jól uaaználható gyógyszerkészítmények előállítására és elviselhetősége is igen jó. A maleinát ugyanolyan farmakológiái hatással rendelkezik, mint a megfelelő hidroklorid. ■ A 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát szokásos reakciókörülmények között két. A és B kristálymódosulat keverékeként különíthető el, a keverékben a két, A és B módosulat mennyisége változó. Az A módosulat menynyié égé általában például 0 és 50 % között ingadozik /a maradék mindig a B módosulat/. Az ilyen keverékek az előállítás során általában vatta-, illetve filc-szerü alakban keletkeznek. Azt találtuk továbbá, hogy a maleinát előállításánál ka~J pott szokásos, A és B kristálymódosulat-keverékben, amely 0 - 50 % A módosulatból / és maradékként B módosulatból/ áll, bizonyos intézkedésekkel változtatni lehet az A és B komponens mennyiségét, úgy, hogy például reprodukálható keverékek állíthatók elő, amelyekben 60 - 90 %, előnyösen 65 - 85 % A módosulat van /a maradék pedig a B módosulat/. ,---------Az ilyen, 60 - 90 % A kristálymódosulatot tartalmazó keverék nem filcesedett, rövidebb tűk alakjában keletkezik, amelyek technológiai szempontból jobban elkülönithetők /például jjobban és gyorsabban szűrhetők/. A 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-malelnát A kristálymódosulata, illetve az olyan maleinát-keverékek, amelyek A módosulatban dúsak /például 60 - 90 % A módosulat tartalmú keverékek/, a B módosulattal, illetve az lolyan keverékekkel szemben, “ ~ ” e dön előnyösek'a továbbfejldo____ _ gyógyszerkészítménnyé való, galénuszi feldolgozást illetően. Ezek az előnyök a következők: . 1. Száráz állapotban jobb a kristályok folyóképesaége. 2. Gépi letöltés esetében lényegesen kevesebb csúsztatószer /magnézium-sztearát/ kell. 3. A kristályoknak jobb a nedvesithetőképességé. Kedvező, A módosulatban dús maleinát-keverékek például azok, amelyek az A módosulatot 70 - 85 %, előnyösen 75 - 85 %, nagyobb, mint 40 %, például 2
