182720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-3-etoxi-karbinil-amino-6-(p-fluor-benzil-amino)-piridin-melainát és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
182.720 különösen 78 - 82 % mennyiségben tartalmazzák. A 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinátot a találmány szerint úgy állitjuk elő, hogy 1 mól 2-amino-3--etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint 1,1 - 1,5 előnyösen 1,1 mól maleinsavval reagáltatok /célszerűen nitrogénatmoszférában/, keverés közben, valamely, erre szokásos oldószerben, 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A maleinát emlitett előállítását célszerűen 20 és 60°0, például 25 és 55 °C» előnyösen 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük, ennek során a maleinát 50 °C alatti hőmérsékleten kikristályosodik. Ekkor a két, A és B kristálymódosulat változó összeételü keveréke keletkezik, például az A módosulat menynyisége 0 és 50 % közötti /a maradék a B módosulat/. Az igy kapott szuszpenziónak 30 °C és a maleinát előállításánál alkalmazott szerves oldószer forráspontja közötti hőmérsékletre való melegítésével /például 40 - 130 öC-ra, illetve 40 - 100 °C-ra/? különösen 50 - 80 °C-ra, előnyösen 60 - 70 °C-ra való melegítésével, 5 - 180 perc időtartamra /például 20- 120 percre/, olyan maleinát-keveréket kapunk, amelyben túlnyomórészt A kriatálymódosulat van és mennyisége legalább 60 %. Ilyen módon általában olyan maleinát-keveréket kapunk, amelyben az A kristálymódosulat 60 - 90 %• A maleinát-keverék többi része a B kristálymódosulatból áll. Annak érdekében, hogy a továbbieldolgozás számára kedvező malelnátot állítsunk elő /vagyis olyan maleinátot, amelyben az A módosulat mennyisége több, mint 60 %/, a 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin és a maleinsav koncentrációját az alkalmazott oldószerben - a reakcióhőmérséklet figyelembe vételével - úgy kell megválasztani,’ hogy a bázis és a maleinsav elegyítése után közvetlenül meginduljon a maleinát kristályosodása. Például a piridin-bázíst izopropanolos vagy etanolos oldata alakjában alkalmazzuk, amely például 1 kg piridin-bázist tartalmaz 35 - 38 liter izopropanólban vagy etanolban. A megfelelő mennyiségű maleinsavat /1,1 - 1,5 mól, 1 mól bázisra vonatkoztatva/ célszerűen oldat alakjában, ugyanabban az oldószerben adjuk hozzá, emellett előnyösen izopropanolös vagy etanolos oldatot alkalmazunk, amelyek az alkohol 7- 9 literében 1 kg maleinsavat tartalmaznak. Amennyiben a 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint a maleinsavval 60 <>C-nál nagyobb hőmérsékleten reagáltatjuk, akkor általában olyan maleinátot kapunk, amely tiszta B módosulatból áll, illetve B módosulatban dús és nem, vagy már csak nehezen alakítható át az A módosulattá, illetve olyan keverékké, amely túlnyomórészt A módosulatot tartalmaz • A maleinát előállítására például a következő oldószerek jönnek számításba: rövidszénláncú, alifás, 1-6 szénatomos alkoholok /előnyösen azok, amelyek legalább 2 szénatomosak, mint például az etanol, izopropanol/, telitett ciklusos éterek /dioxán, tetrahidrofurán/, dipoláros aprotikus szerek, igy alifás, 1-4 szénatomos karbonsavak amidjai, 1-4 szénatomos alkil-amidjai, illetve 1-4 szénatomos dialkil-amidjai /dimetil-formamid, dimetil-acetamid/, tetrametil-karbamid, szulfolán vagy dimetil-3
